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随着我国城市化进程的推进，城市发展向边缘扩散，新区医疗服务需求大量产生。在国家政策引导下，医院“多院区”发展具有普遍性，郊区办院、多院区共建成为趋势[1]，也更为符合医疗卫生资源优化配置的需求。对于多院区医院来说，急需解决的普遍问题包括如何有效地提高各院区间的协同效应、降低运营开支以及提升服务质量等。
药品作为医疗事业的核心品项，是临床诊疗最重要的医疗物资。在传统的供应链管理模式和单院区治理体系下，药品的供应保障主要由各院区独立管理采购和库存，药品库存不足时，医院发送订单至供应商处，供应商根据订单需求送货到医院仓库。所有院区均需要备足药品“安全库存”，这不仅在无形之间造成了仓储、物流和资金的浪费，还已经成为多院区结构在新环境下提升管理效益、降低经营开支、增强服务水平等的最大阻碍[2]。而新医改方案中取消药品加成的政策，也增加了医院各方面资金压力[3]。因此，提出新的库存管理模式，提升药品采购的专业化、社会化、智慧化迫在眉睫。
为了解决多院区存在的库存管理问题，某集团医院开始探究基于联合库存的公立医院多院区药品采购模式。本研究以此集团医院为对象，拟应用“中心医院主导的联合库存管理（JMI）模式”。根据各院区间的医学服务能力、现代化水平、库房规模和管理能力差异，选择一家医院作为联合库存供应链模式的中心支点，利用其优势地位和仓储资源，建立由该院主导，其余医院协同的药品JMI体系。在应用该管理体系的基础上，笔者对该集团应用医院JMI模式以及应用前、后的相关数据开展一系列研究和分析，以对JMI模式在医院库存管理中的应用效果进行评价。
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JMI作为一种具有代表性的新式库存管理理念，在全球范围内已被广泛应用。这种观念是在供应商库存管理（VMI）的基础上发展起来的，其特征表现为供应链上各企业的权利与义务相同、共同承担风险[4]，它能有力解决由供应链系统中各企业因各自的独立库存运营模式而引发的需求扩大问题，有利于提高供应链的实时性[5]。站在整个供应链的全貌角度来看，JMI强调所有相关的参与方应共同参加并共同设立库存控制计划，以减少需求信息的失真和需求扩大所造成的库存波动，进而减轻“牛鞭效应”[6]，提升库存管理效益。
从应用方面分析，JMI在国内多个领域已经开展应用，并有不少学者对其应用可行性与应用效果进行了研究。目前，JMI已在医院管理中开展应用，冯丽萍等[7]将JMI模式引入医院后勤管理，优化了资源配置，实现了科学合理的医院供应链管理。此外，还有许多学者研究、设计了不同领域应用JMI模式的具体方案[8-10]，涉及汽车生产、石油、建筑等行业，并分析了JMI理论相比于传统理论的优越性。
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参与联合库存的医疗集团包含两家三级甲等综合性医院及一家二级综合性医院，床位合计约4 200余张。3家医院采用相同的药品目录，具有药品种类的高度趋同性；使用相同的药品管理系统，可实现药品间相互调拨，调整库存；3家医院之间有多部班车来往运行，为药品JMI的运送提供了支撑条件；3家医院在医院管理、医疗、科研、教学等方面实行相对统一的规划、管理和考核，交流密切。在此基础上，集团医院于2022年3月1日试点药品JMI模式。
本研究通过医院信息系统（HIS）确定试点品种。提取HIS系统中2021年1月至6月每日药品采购、销售和库存数据，按照药品销售金额进行排序，剔除精麻毒品种、已淘汰品种、临采药品、带量采购相关药品和政策性储备药品等，计算药品销售金额最高的50种药品的周变异系数，最后筛选出变异性较低的那屈肝素钙注射液、德谷门冬双胰岛素注射液、多柔比星脂质体注射液及伏立康唑注射液共4个药品，参与库存计算及联合库存操作。
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JMI的核心问题之一为库存量的确定，合理的药品库存既能保证临床用药又能尽可能减少医院药品的采购成本，提高资金使用效率。研究发现，如有N家医院参与此联合库存模式,且每家医院的某药品日常需求服从正态分布,则联合库存中心该药品对应的总需求仍服从正态分布[11]。实施JMI后,由配送中心统一采购和配送,在一个采购周期内,由于需求或提前期波动所带来药品消费量的标准差为：
$$ \sigma_{D}=\sqrt{\sum_{i=1}^{n} L \sigma_{d_{i}}^{2}+\bar{d}^{2} \sigma_{L}^{2}}(i=1 \cdots n)$$ 其中，i为参与联合库存的医院数量，
$ \sigma_{d_i} $ 为第i家医院日需求量的标准差，L为配送中心采购的提前期，$ \bar{P} $ 为平均日需求量，$ \sigma_{L} $ 为配送中心提前期的标准差。则安全库存SS为：
$$ \begin{split} &\frac{SS}{\sqrt{\displaystyle\sum_{i=1}^{n} L \sigma_{d_{i}}^{2}+\bar{d}^{2} \sigma_{L}^{2}}}=z \Rightarrow \\&SS =z \sqrt{\displaystyle\sum_{i=1}^{n} L \sigma_{d_{i}}^{2}+\bar{d}^{2} \sigma_{L}^{2}}(i=1 \cdots n) \end{split}$$ 将参与联合库存的3家医院HIS系统数据作为分析对象，随机抽取3家医院2021年6月至12月那屈肝素钙注射液、德谷门冬双胰岛素注射液、多柔比星脂质体注射液及伏立康唑注射液连续100 d的日需求量，进行联合库存计算。以“那屈肝素钙注射液”为例，得出3家医院药品的日需求量分别服从正态分布N（185，104.212）、N（121，97.462）、N（35，30.232）。此3家医院若开展中心医院主导的联合库存，则联合库存后的日总需求量仍服从正态分布，且日总需求正态分布的期望值为其和341支。
设该药品的采购提前期与单次采购量无关，配送中心采购提前期的期望值为7 d，提前期的标准差为3 d，取保障率为98%，则z值为2.05。
联合库存模式下3家医院药品安全库存分别为359支、334支、105支。如果采用传统方式每家医院按照需求各自分开设置库存，仍假设每家医院采购提前期为7 d,标准差为3 d，则3家医院所需安全库存分别为571、532、167支。
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为顺利实现联合库存，集团医院打通了各分院间的信息壁垒，3家医院使用同一库存管理系统，且在系统中可执行医院间的库存调拨管理，发起调拨和接收调拨均需在系统中发起申请和确认。发起调拨时需打印药品调拨单，随药品同箱调拨。接收调拨是由医院收货完成并确认后，系统自动进行库存的划拨。同时，建立医院调拨微信群，便于药品申请并确保调拨药品及时收货。
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医院间建立定时定点班车运输系统，除不可抗力情况外，班车均准点发车，运输系统正常运转。班车司机均接受相应培训，在运送药品时，严格遵守药品运输规定，保证药品安全。冷藏药品随冰包一同运输。药品运送到院后，由专人接收，等待药品管理员查验。
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库存管理员每天上午检查药品库存，一旦发现药品库存低于下限且叫货未到，需及时和供应商沟通缺货原因。确需要紧急调拨时，及时在微信群中做调拨申请，并清楚写明所需药品名称、规格、厂家和数量。发起调拨的医院需在班车发车前将药品送至班车点，并附照片、写明箱数。
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获取3家医院信息系统中的药品名称、规格、采购数量、采购金额、入库时间等库存信息，采用回溯性调查方法，比较联合库存实施前后3个月医院药品的占比、库存量单位和库存量占比、药品金额和占全部库存金额的比例。比较实施JMI前后的医院库存药品周转率及缺货率。具体评价指标见表1。
表 1 效果评价指标
序号 评价指标 计算公式 1 周转率 周转率=（出库总金额/平均库存金额）×100% 2 周转天数 周转天数=本月实际天数/周转率 3 平均库存金额 平均库存金额=（上月库存金额+
本月库存金额）/24 缺货率 缺货率=（缺货次数/请货次数）×100% 采用Excel 2019软件录入研究资料建立数据库，使用SPSS 20.0软件对资料进行统计学比较分析，组间资料采用两两比较，计量资料用（
$ \bar{x}\pm \mathrm{s} $ ）表示，采用t检验，计数资料用%表示，选择χ2检验，Ｐ<0.05表示差异具有统计学意义。 -
实施JMI后，3家医院试点药品的库存量及药品金额均小于实施前，占针剂库存量比例及占库存金额比例低于实施前（P<0.05），见表2。
表 2 实施JMI前后试点药品的库存量及药品金额比较
时间 库存量 药品金额 库存量（支） 占针剂总量
比例（%）平均库存
金额（万元）占库存
金额比例（%）实施前 12 790 12.68 345 19.57 实施后 8 706 9.26 289 16.36 -
实施JMI后，3家医院试点药品的周转天数比实施前均明显缩短（P<0.01），见表3。
表 3 实施JMI前后的试点药品医院周转天数比较（t/d，
$ \bar{x}\pm \mathrm{s} $ ）医院A 医院B 医院C 实施前 3.5±0.47 3.8±0.61 4.1±0.34 实施后 2.2±0.38 2.1±0.42 2.5±0.28 -
联合库存中心医院那屈肝素钙注射液、德谷门冬双胰岛素注射液、多柔比星脂质体注射液及伏立康唑注射液的调拨次数及缺货率见表4。实施JMI前后对比发现，缺货率明显下降（P<0.05，P<0.01）。
表 4 中心医院试点药品调拨次数及缺货率
那屈肝
素钙德谷门冬
双胰岛素多柔比星
脂质体伏立
康唑缺货率（%） 实施前 6.5 3.4 8.3 6.7 实施后 3.5 2.8 1.6 0.2 P <0.05 <0.05 <0.01 <0.01 调拨次数
（次/月）18 15 10 8 -
在多院区管理的视角下，院区药品库存管理是满足供需的连接点和调节器，既有一致的保障目标，又有灵活有序的调拨协作。为了尽可能减少风险并提高价值，参与联合库存的医院需要特别关注安全库存和再购买点的规划，这是医院能够成功实施JMI策略的根本保证。本研究在供需关系为一对多，需求随机波动的情况下，设定联合库存，并进行实施后系统的经济学研究和效果评价。就本次试点药品来看，冷链存储的德谷门冬双胰岛素及每日用量较大的那屈肝素钠调拨次数较多，缺货率改善程度不高，对于这种价值低用量大的药品可适当提高库存量，少批次多批量进货，以减少缺货风险及降低运输成本。伏立康唑注射液采用联合库存后缺货率得到显著改善，该类价高药品可多批次少批量进货，以降低医院资金占用。
周转率是判断库存管理高低效的指标，如果库存的月度周转率上升，标志着药品库存管理效率的增加。相反，则表示药品的储存花费和资金占用提升。从本研究结果来看，运用JMI药品后，既保证临床供应，又大幅降低了月库存金额及储存成本，盘活了流动资金，周转率得到显著的改善。在联合库存模式下，医院整体考量药品库存结构、数量、调拨机制和风险应对，可避免近效期药品积压、库存过量等带来的风险，提升医院资金使用的效率。
Analysis of drug procurement model of multiple areas based on joint inventory in public hospitals
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摘要:
目的 评价联合库存管理（JMI）方法在医院多院区药品采购与控制管理中的应用效果。 方法 基于JMI模式，运用合理的数据处理方法从某集团医院筛选出4种试点药品进行研究，从库存成本、周转情况、供应情况等方面对比、分析应用后的效果。 结果 某集团医院在应用中心医院主导的JMI模式后，3家分院试点药品库存量和库存金额显著降低，库存量较实施前减少31.93%，平均库存金额减少16.23%；库存周转天数显著减少，3家分院周转天数均减少1 d以上；药品缺货率显著降低，试点药品中变化最明显的多柔比星脂质体注射液，缺货率下降6.7%；各组数据的比较结果均具有统计学意义（P<0.05）。 结论 医院多院区采用中心医院主导的JMI模式，可以明显改善药品采购管理和库存管理的效果，从而提升医院资金的使用效率。 Abstract:Objective To evaluate the application effect of joint inventory management method in drug procurement and control management in multiple hospital areas. Methods Based on the joint inventory management model, four pilot drugs were selected from a certain group hospital by reasonable data processing methods for research. The effects of the model application were compared and analyzed from aspects such as inventory cost, turnover situation, and supply situation. Results After applying the joint inventory management model led by the central hospital, the inventory and amount of drugs in the three pilot hospitals were significantly reduced, with the inventory reduced by 31.93% and the average inventory amount decreased by 16.23%; The inventory turnover days had significantly decreased, with the turnover days of all three branches decreasing by more than one day; The drug shortage rate had significantly decreased, with the most significant change among the pilot drugs being the doxorubicin liposome injection, which had a 6.7% decrease in the shortage rate; The comparison results of each group of data showed statistical significance （P<0.05）. Conclusion Adopting a central hospital led joint inventory management model in multiple hospital areas could significantly improve the effectiveness of drug procurement management and inventory management, which enhanced the efficiency of hospital fund utilization. -
Key words:
- jointly managed inventory /
- multiple branches /
- drug procurement /
- mode evaluation
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心力衰竭，简称心衰，是由于心脏器质性或功能性异常导致的心室充盈或射血能力受损所引起的复杂临床综合征[1]。随着人口老龄化程度不断加深以及许多患者从急性心脏疾病中存活，慢性心衰的患者数呈现增长态势，尽管过去30年其生存率有了显著提高，但5年病死率仍约为50%[2, 3]。慢性心衰因其高发病率和高病死率，长期以来一直是社会的主要医疗负担[4]。慢性心衰主要表现为射血分数降低的心衰，其药物治疗主要包括血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂、钠-葡萄糖协同转运体2抑制剂组成的四联疗法[5]。患者尤其是长期用药者，由于低血压、电解质紊乱等不良反应的影响，通常用药依从性欠佳。
传统中药在治疗心衰方面有着悠久的历史和独特的理论[6]，具有多靶点且成本较低等优势，如黄芪[7]。黄芪注射液是临床上治疗心衰的常用中药注射剂之一，疗效肯定[8]。大量研究已经证实了黄芪治疗心衰的有效性和安全性[9, 10]。黄芪甲苷是黄芪治疗心衰的主要活性成分[11]。但是，由于黄芪甲苷水溶性差，生物利用度极低，限制了黄芪甲苷药物制剂在临床上的转化[12, 13]。因此，黄芪甲苷可作为先导化合物，进行结构优化，既保持其原有的活性，又能增强其水溶性，以便增加生物利用度，充分发挥黄芪甲苷治疗心衰的作用。本研究主要从合成的系列水溶性黄芪甲苷衍生物中，筛选具有抗心衰效用的化合物，并初步探讨其对心肌重塑和心肌纤维化的改善作用，以期为临床提供抗心衰的候选新药。
1. 材料
1.1 动物
雄性C57BL/6小鼠150只，7~8周龄，体重为18~22 g，购自上海斯莱克实验动物有限公司，合格证编号：20170012004976。动物实验严格遵守动物护理伦理指南进行操作，已通过海军军医大学动物实验伦理委员会批准。饲养环境为无特定病原体（SPF）环境，温度为（25±2 ）℃，每日光照12 h，昼夜循环，自由摄取标准饲料和饮用水。
1.2 试剂与材料
水溶性黄芪甲苷结构改造衍生物包括HHQ、HHQ12CS和HHQ18TC，HHQ进一步结构改造得到HHQ16和HHQ19，均由上海医药工业研究院孙青䶮教授提供。卡托普利、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、异氟烷均购自国药集团。内源性过氧化物酶封闭液、DAB辣根过氧化物酶显色试剂盒、苏木素染色液购自碧云天公司。Masson复合染色试剂盒购自博谷德生物工程公司。Trizol试剂、逆转录试剂盒、SYBR Green Master Mix荧光定量试剂盒购自日本Takara公司。Target Retrieval Solution购自丹麦Dako公司。COL1、COL3抗体、TGF-β1抗体购自英国Abcam公司。αSMA抗体购自中国博奥森生物技术公司。
1.3 仪器
呼吸机（意大利UgoBasile公司）；麻醉剂（中国惠德万邦公司）；二维及M型超声（意大利EsaoteMyLab公司）；诊断仪及探头（意大利One/Touch公司）；光学显微镜（德国Leica公司）；病理切片机（中国辅光精密仪器公司）；包埋机（中国BIOBASE博科公司）；组织摊片机（中国湖北孝感安立信公司）；高通量组织研磨仪（中国上海必横生物公司）；PCR扩增仪（德国Eppendorf公司）；Stepone Plus实时荧光定量PCR仪（美国AB applied biosystems公司）。
2. 方法
2.1 左冠状动脉前降支（LAD）结扎心衰模型的建立
通过2.5%异氟烷麻醉小鼠，气管插管接入呼吸机保持麻醉状态。开胸暴露心脏，在左心耳下缘约1 mm处用线缝扎冠状动脉，缝合后，待小鼠恢复自主呼吸，饲养3~4周，通过心超检测慢性心衰模型，从中筛选慢性心衰造模成功的小鼠（EF<50%）。
2.2 分组及给药
首先对黄芪甲苷衍生物进行药效筛选。将LAD结扎造模成功后的小鼠随机分为模型组、卡托普利组、系列黄芪甲苷衍生物（HHQ、HHQ12CS、HHQ18TC）组、假手术组，共6组。造模后4周使用0.5%CMC-Na溶液配制黄芪甲苷衍生物，并按照小鼠每10 g体重0.1 ml进行灌胃给药，黄芪甲苷衍生物组分别给予10 mg/kg的HHQ、HHQ12CS、HHQ18TC，假手术组和模型组分别给予同等剂量的0.5%CMC-Na溶液，卡托普利组给予8.6 mg/kg卡托普利混悬液，每日给药1次，连续28 d。HHQ衍生物药效筛选分组同上，即造模成功的小鼠随机分为模型组、HHQ组、HHQ16组和HHQ19组、假手术组，一共5组。假手术组和模型组处理同上，HHQ衍生物组分别用10 mg/kg的HHQ、HHQ16、HHQ19灌胃，每日给药1次，连续28 d。
2.3 心脏超声检测心功能
通过吸入2.5%异氟烷气体麻醉小鼠，在检测过程中提供1.0%~1.5%浓度的异氟烷以维持麻醉状态。通过二维及M型超声诊断仪检测小鼠的心功能，筛选造模后的成功模型（EF<50%）以及评价给药后小鼠的心功能。主要检测指标有左室射血分数（LVEF）、左室短轴缩短率（LVFS）等参数。分别于给药18、28 d对各组小鼠进行心脏超声检测。
2.4 心脏形态学分析
对小鼠进行心脏超声检测之后称重，然后取心脏称重。计算心脏重量和体重的比值，即心体比（mg/g）。心脏标本用10%福尔马林固定24 h后，将心脏取出，排列整齐，拍照，观察心脏的大小和形态。取小鼠心脏组织于4%多聚甲醛中固定24 h后，常规石蜡包埋切片处理。用HE染色和Masson染色观察心脏大体形态及胶原形成。
2.5 实时荧光定量PCR
提取心肌组织总RNA，逆转录成cDNA，实时定量PCR体系包括：SYBR 10 μl，引物（上游引物和下游引物）1 μl，cDNA 3 μl，以及DEPC水7 μl，引物合成序列见表1。
表 1 引物合成序列名称 上游引物 下游引物 COL1A1 TAAGGGTCCCCAATGGTGAGA GGGTCCCTCGACTCCTACAT COL3A1 ACGTAGATGAATTGGGATGCAG GGGTTGGGGCAGTCTAGTG αSMA GGACGTACAACTGGTATTGTGC TCGGCAGTAGTCACGAAGGA TGF-β1 GAGCCCGAAGCGGACTACTA TGGTTTTCTCATAGATGGCGTTG Gapdh GTATGACTCCACTCACGGCAAA GGTCTCGCTCCTGGAAGATG 2.6 免疫组织化学染色
心脏组织于4%多聚甲醛组织固定液中固定。梯度乙醇脱水后将组织浸入热石蜡中，将浸好的石蜡放入包埋机中包埋。将组织进行横切后去石蜡，使用Target Retrieval Solution进行抗原修复操作。用内源性过氧化物酶封闭液消除内源性过氧化物酶的干扰。用1%牛血清白蛋白封闭，使用相应的特异性抗体进行染色，根据种属关系选择对应二抗染色。为了可视化染色，使用DAB显色，并用苏木素进行复染。
2.7 统计方法
实验处理及统计图表的绘制利用GraphPad Prism软件完成。实验结果均采用均数±标准误（mean ± SEM）的方式呈现。两组样本之间的比较采用两独立样本t检验（t-test）；两组以上两两之间比较采用单因素方差分析（one-way ANOVA）或双因素重复方差分析（two-way ANOVA）。以P<0.05为差异有统计学意义。
3. 结果
3.1 系列黄芪甲苷衍生物对慢性心衰小鼠心功能的影响
LVEF和LVFS是评价心衰的重要指标，心衰时LVEF和LVFS下降。如图1所示，阳性对照药卡托普利给药后增加18 d和28 d的LVEF和LVFS，以18 d最为显著，LVEF增长百分比为56%；黄芪甲苷衍生物HHQ、HHQ12CS、HHQ18TC均增加LVEF和LVFS，且呈时间依赖性，增强效果在3种药物之间无显著差异。以HHQ为例，LVEF增长百分比在18 d为61%，28 d为71%，优于同期的卡托普利。结合3种药物的合成难易性、稳定性、水溶性和药动学参数（数据在此不展示），HHQ可以作为进一步优化的候选化合物。
图 1 系列黄芪甲苷衍生物对慢性心衰小鼠心功能的影响（n=5~9）A.左室射血分数（LVEF，%）；B.左室短轴缩短率（LVFS，%）*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001, 与0 d比较。3.2 HHQ衍生物对慢性心衰小鼠心功能的影响
对上述筛选出来的HHQ药物进一步衍生化，使其具有更好的合成路线、稳定性、水溶性和药动学参数（数据不展示）。进一步以HHQ为对照，对其衍生物HHQ16和HHQ19进行药效评估。如图2所示，给药28 d，HHQ衍生物均能使得心衰小鼠的LVEF%和LVFS%升高，其中，HHQ16升高LVEF%的百分比为104%，HHQ19升高LVEF%的百分比为171%（图2A、图2B）；而HHQ升高LVEF%的百分比为99%。但HHQ19显著增加心率（HR）（图2C），而HR增加会导致心肌耗氧量增加，增加死亡率[14]。因此，3种HHQ衍生物均能提升心衰小鼠的心功能，综合上述因素，选择HHQ16为最优候选化合物。
图 2 HHQ衍生物对慢性心衰小鼠心功能的影响（n=7~10）A.左室射血分数（LVEF，%）；B.左室短轴缩短率（LVFS，%）；C.心率（HR）**P<0.01，***P<0.001，与0 d比较。3.3 HHQ16改善心衰小鼠心脏大小、形态和结构
进一步观察候选化合物HHQ16对心肌重塑的影响，初步探索其作用机制。如图3所示，与假手术组比较，模型组心脏显著变大，形态不规则，心体比显著升高（图3B）；HHQ16给药28 d后，心脏显著变小，心体比显著下降（图3A、图3B）。HE染色（图3C）表明，假手术组小鼠心肌细胞结构正常，模型组可见部分心肌细胞呈现区域性不规则，心肌细胞变大。HHQ16给药28 d后，形态变规则，心肌细胞肥大显著改善。
3.4 HHQ16抑制心衰小鼠心肌组织纤维化
进一步观察HHQ16对心肌纤维化的影响。首先通过Masson染色，观察胶原沉积。如图4所示，假手术组的心肌组织无胶原沉积。模型组的心肌组织胶原沉积增多；而HHQ16组给药28 d，心肌胶原沉积显著减少。COL1、COL3、αSMA和TGF-β1是评估心肌纤维化的重要指标[15]。免疫组织化学染色结果显示（图5），与假手术组比较，模型组COL1、COL3、αSMA蛋白表达水平显著升高，经HHQ治疗后，这些蛋白表达水平显著降低。基因水平也展示了相似的改变（图6），与假手术组比较，模型组COL1、COL3、αSMA和TGF-β1 mRNA表达水平显著升高，而HHQ16能显著降低这些纤维化指标的mRNA表达水平。以上结果表明，HHQ16可以改善心衰造成的心肌纤维化。
图 6 HHQ16对心衰小鼠心肌纤维化相关指标mRNA水平的影响A.COL1；B.COL3；C.αSMA；D.TGF-β1*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，与模型组比较。4. 讨论
心衰已经成为严重威胁人类健康的全球性公共卫生问题。越来越多的研究表明，由于“多靶点效应”，中药治疗心衰具有独特的优势，中药活性成分为新药开发提供了有价值的候选化合物。黄芪甲苷是治疗慢性心衰的中成药黄芪注射液的主要有效成分。然而，黄芪甲苷结构复杂，水溶性差，生物利用度低，化学合成困难，限制了该药物的临床转化。本研究涉及的水溶性黄芪甲苷衍生物均可显著改善心功能，最终根据化合物合成难易、药物稳定性、水溶性以及初步药动学比较，确定HHHQ16为最优候选药物。HHQ16具有抗心衰作用，对左冠状动脉前降支结扎模型诱导的慢性心衰小鼠有明确的治疗效果。
心肌重塑是由一系列复杂的分子和细胞机制导致的心肌结构、功能和表型的变化，包括心肌细胞肥大及心肌纤维化（心肌基质重构）等改变，以及在此基础上形成的心脏扩大、心脏质量增加。目前的研究认为，心肌重塑是心衰发生、发展的分子细胞学基础，是心衰恶化的主要机制之一。相关研究表明黄芪甲苷具有抗氧化、增强免疫力、增强心肌收缩力、减轻心肌纤维化和心肌重塑等作用[16-20]。通过对心衰小鼠表型观察，发现经过LAD手术后，模型组的心脏显著变大，心肌细胞变大，结构不规则，通过HHQ16治疗28 d后，心脏显著变小，心肌细胞接近正常，形态变规则。表明HHQ16能够改善心衰小鼠心肌重塑。
心肌纤维化被认为是心衰的基本病理变化，也是心肌重塑的分子基础[21]。心肌纤维化是当心肌因缺血、炎性反应、衰老等原因受损时，局部的心肌细胞凋亡，心肌成纤维细胞增殖，胶原纤维为主的细胞外基质增多，从而产生的一种病理变化。其主要特征是胶原蛋白合成和降解之间的平衡紊乱，导致心脏的深层结构和功能异常，造成收缩和舒张功能的严重损害，最终体现为心衰[22, 23]。心肌纤维化与心衰患者的疾病严重程度密切相关，但纤维化过程尚未成为心衰的直接治疗靶标。实验和临床证据均表明，心肌纤维化的改变可能是可逆的[22]，开发预防和逆转心肌纤维化的药物对于减轻心肌重塑和延缓心衰的发展至关重要。
胶原蛋白是细胞外基质的重要组分，其中COL1约占心脏胶原总量的85％，参与组成具有抗张强度的粗纤维，COL3约占11％，可组装成细纤维，以保持基质网的弹性[24]。在以心肌纤维化为特征的心脏疾病中，不管其病因如何，TGF-β1通常是导致纤维化的最后的、共同的中介物之一。TGF-β1是最重要的促纤维化生长因子之一，通过调节前胶原蛋白基因的表达，促进合成细胞外基质，促使心肌纤维化[25]。在肌成纤维细胞中，αSMA被组装成应力纤维，进一步导致细胞外基质蛋白过度沉积，减弱组织顺应性并加速心衰，肌成纤维细胞的分化是心肌纤维化反应的标志，其中，α-SMA的表达是此种分化的重要特征[26]。在本研究中，用Masson染色检测了小鼠的胶原，LAD手术可使小鼠胶原明显增多，而HHQ16给药治疗后能有效减少胶原沉积。通过免疫组化染色和qPCR检测了小鼠心肌纤维化相关指标，发现HHQ16可下调COL1、COL3以及αSMA蛋白水平的表达，并且下调COL1、COL3、αSMA和TGF-β1 mRNA水平的表达，从而改善LAD手术引起的心肌纤维化，改善心衰程度。
综上所述，本研究从黄芪甲苷衍生物对心衰小鼠的保护作用入手，筛选出改造后黄芪甲苷衍生物最优的候选化合物HHQ16，通过对心肌重塑和心肌纤维化相关指标的检测，初步研究了其在心衰治疗中的作用机制，为HHQ16治疗心衰的药物研发提供科学依据。
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表 1 效果评价指标
序号 评价指标 计算公式 1 周转率 周转率=（出库总金额/平均库存金额）×100% 2 周转天数 周转天数=本月实际天数/周转率 3 平均库存金额 平均库存金额=（上月库存金额+
本月库存金额）/24 缺货率 缺货率=（缺货次数/请货次数）×100% 
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表 2 实施JMI前后试点药品的库存量及药品金额比较
时间 库存量 药品金额 库存量（支） 占针剂总量
比例（%）平均库存
金额（万元）占库存
金额比例（%）实施前 12 790 12.68 345 19.57 实施后 8 706 9.26 289 16.36
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表 3 实施JMI前后的试点药品医院周转天数比较（t/d，
$ \bar{x}\pm \mathrm{s} $ ）医院A 医院B 医院C 实施前 3.5±0.47 3.8±0.61 4.1±0.34 实施后 2.2±0.38 2.1±0.42 2.5±0.28
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表 4 中心医院试点药品调拨次数及缺货率
那屈肝
素钙德谷门冬
双胰岛素多柔比星
脂质体伏立
康唑缺货率（%） 实施前 6.5 3.4 8.3 6.7 实施后 3.5 2.8 1.6 0.2 P <0.05 <0.05 <0.01 <0.01 调拨次数
（次/月）18 15 10 8
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