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吉西他滨(gemcitabine, GEM)是一种脱氧胞苷拟似物和核苷还原酶抑制剂,属嘧啶类抗肿瘤代谢物,主要作用于DNA合成期和G1期的肿瘤细胞,并阻止细胞由G1期进入S期,使DNA断裂,而使细胞死亡[1]。GEM抗瘤谱较广,可用于晚期非小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌的一线治疗,也可用于恶性淋巴瘤、卵巢癌、鼻咽癌的治疗。尽管GEM的抗肿瘤疗效确切,但其在杀灭肿瘤细胞的同时对正常细胞有较大的损伤,导致用药期间药物不良反应(adverse drug reaction,ADR)的发生。GEM最常见的不良反应包括骨髓抑制、胃肠道反应、过敏反应、水肿、流感样症状等[2]。临床应用过程中发现,GEM单药或联合其他化疗药物对于多种晚期或转移性的癌种具有较好的治疗效果,但是ADR的发生率在联合用药治疗组中的发生率显著增加[3-5]。ADR会使患者因无法耐受而使得治疗效果下降,严重的ADR甚至会妨碍化疗方案的顺利实施。现回顾性分析我院2008年9月至2018年9月期间使用吉西他滨化疗并发生ADR的患者,探究其发生的特点及规律,旨在为临床规避不良反应发生并合理使用吉西他滨提供指导。
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对患者一般资料中与ADR发生相关的因素进行分析,详见表1。
表 1 ADR与患者一般资料的相关性分析
一般因素 例数 ADR ADR发生率
(%)χ2 P 发生 未发生 性别 男性 446 164 282 36.77 10.560 0.001 女性 304 148 156 48.68 年龄 18~49 226 90 136 39.82 6.183 0.045 50~69 469 207 262 44.14 70~90 55 15 40 27.27 BMI <18 63 25 38 39.68 0.86 18~25 550 232 318 42.18 0.291 >25 137 55 82 40.15 5 由表1可见,ADR发生率与患者的性别具有相关性(P=0.001),女性可能为ADR发生的危险因素。同时,ADR在三个年龄组间差异有统计学意义(P=0.045),提示50~69岁是吉西他滨相关的ADR发生的高危年龄段。吉西他滨相关的ADR发生率在不同的BMI组间差异无统计学意义(P=0.865),提示BMI与ADR发生无显著相关性。
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对患者个人史中与ADR发生相关的病史和行为因素进行分析,详见表2。
表 2 ADR与患者个人史的相关性分析
个人史 例数 ADR ADR发生率
(%)χ2 P 发生 未发生 高血压 是 113 50 63 44.25 0.384 0.536 否 637 262 375 41.13 糖尿病 是 76 34 42 44.74 0.343 0.558 否 674 278 396 41.25 吸烟史 是 207 84 123 40.58 0.123 0.726 否 543 228 315 41.99 饮酒史 是 124 50 74 40.32 0.100 0.752 否 626 262 364 41.85 肝脏基础疾病 是 76 72 4 94.74 98.288 0.000 否 674 240 434 35.61 由表2可知,吉西他滨相关的ADR发生率在有无糖尿病、高血压、吸烟史、饮酒史患者组间差异无统计学意义(P值均大于0.05),表明这4项因素与ADR的发生无显著性差异。吉西他滨相关的ADR发生率在有无肝脏基础疾病组间差异具有统计学意义(P=0.000),有肝脏基础疾病的患者ADR发生率高达94.74%。
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对患者KPS评分值与ADR的发生率进行相关性分析,详见表3。由表3可见,吉西他滨相关的ADR发生率在不同的KPS组间差异具有统计学意义(P=0.001),KPS评分为80分和70分的患者ADR发生率较高,分别为46.30%、53.42%,提示KPS越低,ADR发生率越高。
表 3 ADR与KPS评分值的相关性分析
KPS值 例数 ADR ADR发生率
(%)χ2 P 发生 未发生 90 353 123 230 34.84 13.774 0.001 80 324 150 174 46.30 70 73 39 34 53.42 -
对患者不同化疗方案与ADR的发生率进行相关性分析,详见表4。由表4可见,吉西他滨相关的ADR发生率在不同化疗方案组间的差异具有统计学意义(P=0.004)。312例ADR中,患者的给药方式均为静脉滴注,其中13例为单药用药,267例为二联用药,其余均为三联或四联用药,其中与铂类联用的次数最多,但ADR发生率相对较低,为40.58%,与紫杉醇类联用的ADR发生率较高,为61.54%。
表 4 ADR与化疗方案的相关性分析
化疗方案 例数 发生
ADRADR发生率
(%)χ2 P GEM 61 13 21.31 20.780 0.004 GEM+铂类 515 209 40.58 GEM+单抗 14 5 35.71 GEM+铂类+单抗 28 16 57.14 GEM+氟尿嘧啶类 87 45 51.72 GEM+氟尿嘧啶类+单抗 16 9 56.25 GEM+紫杉醇类 13 8 61.54 其他 16 7 43.75 -
对患者原发病情况与ADR发生率进行相关性分析,详见表5。
表 5 ADR与原患癌种的相关性分析
癌种 例数 发生ADR ADR发生率(%) χ2 P 肺癌 260 88 33.85 25.739 0.001 乳腺癌 99 51 51.52 胸腺癌 8 5 62.50 消化系统恶性肿瘤 119 45 37.82 头颈部恶性肿瘤 115 42 36.52 血液系统恶性肿瘤 29 17 58.62 泌尿系统恶性肿瘤 25 11 44.00 生殖系统恶性肿瘤 84 48 57.14 骨与软组织肉瘤 11 5 45.45 合计 750 312 41.60 由表5可见,吉西他滨的ADR发生率在不同的癌种间的差异具有统计学意义(P<0.01)。肺癌的ADR发生例数最多,但其ADR发生率最低。吉西他滨相关的ADR在消化系统恶性肿瘤(包括食管癌、胆管癌、肝癌、结直肠癌、胰腺癌等等)中发生率也较低。乳腺癌、血液系统恶性肿瘤、生殖系统恶性肿瘤的ADR发生率较高,这可能与吉西他滨的适用癌种、特定癌种的特定发病性别有关。除此之外,吉西他滨相关的ADR在胸腺癌中的发生率最高,占比62.50%,提示胸腺癌是ADR发生的高危因素。
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吉西他滨相关的ADR涉及多个器官/系统,其中以血液系统居多,共96例次,以骨髓抑制最明显。其次是消化系统的损害,出现最多的是严重的恶心呕吐、便秘,分别为16例次、15例次,详情见表6。
表 6 ADR累及器官/系统及临床表现分布
累及器官/系统 例次 构成比(%) 临床症状 消化系统 62 17.17 腹泻(10)、便秘(15)、口腔溃疡(1)、肝功能异常(10)、严重恶心呕吐(16)、口干(3)、嗳气(1)、打嗝(1)、反酸烧心(1)、口腔溃疡(1)、便血(3) 循环系统 8 2.22 低血压(1)、心律失常(1)、心悸(4)、心前区不适(2) 血液系统 96 26.59 骨髓抑制(白细胞、粒细胞、血小板下降)(69)、贫血(25)、鼻腔出血(2) 泌尿系统 5 1.39 尿失禁(2)、无尿(2)、出血性膀胱炎(1) 呼吸系统 44 12.19 咳嗽咳痰(16)、胸闷胸痛(7)、气喘(4)、痰中带血(2)、流感样症状(2)、发热(11)、寒颤(1)、干渴、咽部不适(1) 神经系统 52 14.40 神经毒性(2)、头晕头痛(40)、耳鸣(1)、癫痫(2)、右颈部胀痛(1)、左侧额部阵发性闷痛(1)、腰背痛(3)、嗜睡(2) 皮肤及附件 47 13.02 面色潮红(10)、皮疹(13)、皮肤瘙痒(19)、红色斑丘疹(2)、手足脱皮(1)、皮肤发黑(2) 局部损害 8 2.22 颜面水肿(3)、四肢水肿(5) 全身性损害 39 10.80 全身肌肉酸痛(11)、极度疲乏(27)、全身多发出血点(1) 合计 361 100 注:括号中的数字为发生该不良反应症状的例次。
Analysis of adverse reactions in 312 cases of gemcitabine
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摘要:
目的 收集我院吉西他滨不良反应(ADR)的资料,分析其发生的特点和规律,为临床合理用药提供依据。 方法 从医院信息系统导出我院2008年9月至2018年9月期间使用吉西他滨化疗的患者病例,提取其相关的ADR报告,进行汇总和统计分析,统计采用SPSS 18.0进行。 结果 750份病例中,吉西他滨相关的ADR有312份,其中女性患者ADR发生率较男性患者高(48.68%比36.77%);50~69岁年龄段的ADR发生率最高(44.14%);卡氏功能状态(KPS)评分越低的患者对化疗药物越敏感,越容易发生ADR;联合用药方案中,吉西他滨+紫杉醇类化疗方案的ADR发生率最高(61.54%);胸腺癌的ADR发生率最高(62.50%),其次为血液系统肿瘤和生殖系统肿瘤(分别为58.62%和57.14%);ADR累及器官/系统主要以血液系统毒性为主,常见的是骨髓抑制,其次为消化系统损害,主要表现为恶心呕吐。 结论 吉西他滨相关的ADR个体化差异大,并受多种因素的影响,应当根据个体情况使用化疗药物,提高临床安全合理用药。 Abstract:Objective Based on the data of gemcitabine adverse reactions (ADR), the characteristics and patterns of ADR occurrence were analyzed. The guidance for the rational clinical use of gemcitabine was provided. Methods From our information system, the patients treated by gemcitabine chemotherapy from September 2008 to September 2018 were selected and their related ADRs were summarized and statistically analyzed by using SPSS 18.0. Results Among the 750 cases, there were 312 ADRs related to gemcitabine treatment, of which the incidence of ADR was higher in female patients than in male patients (48.68% vs 36.77%) and the highest incidence in the age group of 50-69 years (44.14%). The patients with lower status (KPS) scores were more sensitive to chemotherapeutic drugs, and more likely to develop ADR. During the combination therapy, gemcitabine+paclitaxel chemotherapy had the highest incidence of ADR (61.54%) and the highest incidence of ADR in thymic carcinoma (62.50%), followed by hematological and reproductive system tumors (58.62% and 57.14%, respectively); ADR involvement in organs/systems is mainly caused by hematological toxicity. The bone marrow suppression is common, followed by digestive system damage. The major clinical symptoms were nausea and vomit. Conclusion Gemcitabine-related ADR has a large individualized difference and is affected by many factors. Chemotherapy should be used according to individual conditions to improve clinical safety and rational use of drugs. -
Key words:
- gemcitabine /
- adverse drug reaction /
- chemotherapy
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表 1 ADR与患者一般资料的相关性分析
一般因素 例数 ADR ADR发生率
(%)χ2 P 发生 未发生 性别 男性 446 164 282 36.77 10.560 0.001 女性 304 148 156 48.68 年龄 18~49 226 90 136 39.82 6.183 0.045 50~69 469 207 262 44.14 70~90 55 15 40 27.27 BMI <18 63 25 38 39.68 0.86 18~25 550 232 318 42.18 0.291 >25 137 55 82 40.15 5 表 2 ADR与患者个人史的相关性分析
个人史 例数 ADR ADR发生率
(%)χ2 P 发生 未发生 高血压 是 113 50 63 44.25 0.384 0.536 否 637 262 375 41.13 糖尿病 是 76 34 42 44.74 0.343 0.558 否 674 278 396 41.25 吸烟史 是 207 84 123 40.58 0.123 0.726 否 543 228 315 41.99 饮酒史 是 124 50 74 40.32 0.100 0.752 否 626 262 364 41.85 肝脏基础疾病 是 76 72 4 94.74 98.288 0.000 否 674 240 434 35.61 表 3 ADR与KPS评分值的相关性分析
KPS值 例数 ADR ADR发生率
(%)χ2 P 发生 未发生 90 353 123 230 34.84 13.774 0.001 80 324 150 174 46.30 70 73 39 34 53.42 表 4 ADR与化疗方案的相关性分析
化疗方案 例数 发生
ADRADR发生率
(%)χ2 P GEM 61 13 21.31 20.780 0.004 GEM+铂类 515 209 40.58 GEM+单抗 14 5 35.71 GEM+铂类+单抗 28 16 57.14 GEM+氟尿嘧啶类 87 45 51.72 GEM+氟尿嘧啶类+单抗 16 9 56.25 GEM+紫杉醇类 13 8 61.54 其他 16 7 43.75 表 5 ADR与原患癌种的相关性分析
癌种 例数 发生ADR ADR发生率(%) χ2 P 肺癌 260 88 33.85 25.739 0.001 乳腺癌 99 51 51.52 胸腺癌 8 5 62.50 消化系统恶性肿瘤 119 45 37.82 头颈部恶性肿瘤 115 42 36.52 血液系统恶性肿瘤 29 17 58.62 泌尿系统恶性肿瘤 25 11 44.00 生殖系统恶性肿瘤 84 48 57.14 骨与软组织肉瘤 11 5 45.45 合计 750 312 41.60 表 6 ADR累及器官/系统及临床表现分布
累及器官/系统 例次 构成比(%) 临床症状 消化系统 62 17.17 腹泻(10)、便秘(15)、口腔溃疡(1)、肝功能异常(10)、严重恶心呕吐(16)、口干(3)、嗳气(1)、打嗝(1)、反酸烧心(1)、口腔溃疡(1)、便血(3) 循环系统 8 2.22 低血压(1)、心律失常(1)、心悸(4)、心前区不适(2) 血液系统 96 26.59 骨髓抑制(白细胞、粒细胞、血小板下降)(69)、贫血(25)、鼻腔出血(2) 泌尿系统 5 1.39 尿失禁(2)、无尿(2)、出血性膀胱炎(1) 呼吸系统 44 12.19 咳嗽咳痰(16)、胸闷胸痛(7)、气喘(4)、痰中带血(2)、流感样症状(2)、发热(11)、寒颤(1)、干渴、咽部不适(1) 神经系统 52 14.40 神经毒性(2)、头晕头痛(40)、耳鸣(1)、癫痫(2)、右颈部胀痛(1)、左侧额部阵发性闷痛(1)、腰背痛(3)、嗜睡(2) 皮肤及附件 47 13.02 面色潮红(10)、皮疹(13)、皮肤瘙痒(19)、红色斑丘疹(2)、手足脱皮(1)、皮肤发黑(2) 局部损害 8 2.22 颜面水肿(3)、四肢水肿(5) 全身性损害 39 10.80 全身肌肉酸痛(11)、极度疲乏(27)、全身多发出血点(1) 合计 361 100 注:括号中的数字为发生该不良反应症状的例次。 -
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