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新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19），是指2019年始发、由严重急性呼吸道综合征冠状病毒2型（severe acute respiratory syn-drome coronavirus 2，SARS-CoV-2）引起的肺炎。截至2020年4月5日，全球共确诊COVID-19患者1 093 349例，死亡58 620例[1]。目前尚无针对COVID-19的特异性治疗药物，一些化学药物包括氯喹/羟氯喹、洛匹那韦/利托那韦、瑞德西韦等正在临床开展随机对照研究。临床实践表明，清肺排毒汤和连花清瘟胶囊等多种中药方剂和制剂对COVID-19有良好的治疗效果。据国家卫生健康委员会报道，在我国确诊的COVID-19病例中，有74 187人使用了中医药，占91.5%；中医药能够缓解症状，减少轻型、普通型疾病向重型发展，提高治愈率、降低病死率，总有效率达90%以上[2]。
柴胡达胸合剂，曾用名为“强力肺炎1号”，是国医大师梅国强教授为痰热壅肺证COVID-19患者制定的中药处方[3]。柴胡达胸合剂由小柴胡汤、小陷胸汤、达原饮、止嗽散共同组方，包含柴胡、黄芩、法半夏、全瓜蒌、黄连、枳实、甘草、浙贝母、桔梗、百部、前胡、紫苑、款冬花、槟榔、草果、藿香、佩兰、虎杖共十八味中药。由于临床使用疗效显著，2020年2月23日，湖北省药品监督管理局下发制剂备案批件，包括柴胡达胸合剂在内的2个由湖北省中医院研制的医院制剂获批用于防治COVID-19[4]。
网络药理学是基于系统生物学和多向药理学技术和方法，通过构建“药物-基因-疾病”网络，分析药物在网络中与特定节点相互作用的关系，从整体角度探索药物与机体相互作用的一门学科[5]。2007年，Hopkins首次在Nature Biotechnology杂志上发表述评，提出网络药理学这一概念，并认为其为发现新药的新范式[6]。中药通过多成分、多靶点、多通路对疾病产生治疗作用，利用网络药理学方法，可系统阐明中药治疗疾病的药理作用机制[7]。
因此，本研究运用网络药理学方法，筛选柴胡达胸合剂治疗COVID-19的活性成分和作用靶点，构建“药材-活性成分-靶点”网络图，然后对靶点进行蛋白质-蛋白质相互作用（protein-protein interac-tion, PPI）、GO基因注释和KEGG信号通路分析，为进一步阐明柴胡达胸合剂治疗COVID-19的药理作用机制提供理论依据。
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通过《中华人民共和国药典》（2015年版）手工检索柴胡达胸合剂的十八味中药材的性味归经，利用Cytoscape 3.7.2软件制作“药材-性味归经”网络图。在中药系统药理学数据库和分析平台（TCMSP）以柴胡达胸合剂中的十八味中药材名为关键词检索得到所有中药的化学成分。生物利用度（oral bioavailability，OB）和半衰期（half life，HL）是影响药动学的重要参数，而类药性（drug-likeness，DL）可以反映化合物的理化性质与已上市的药物是否类似。根据TCMSP数据库推荐的筛选标准，本研究以OB≥30%，DL≥0.18及HL≥4 h为条件，筛选得到每味中药材的活性成分。同时，通过 TCMSP 数据库查找各活性成分的作用靶点，归纳整理后利用Uniprot 数据库（
https://www.uniprot.org/ ）标准化靶点名称。 -
以coronavirus为关键词，检索GeneCards（
https://www.genecards.org/ ）和OMIM（https://omim.org/ ）数据库获得COVID-19潜在相关基因；利用Venn图在线绘制工具（http://bioinformatics.psb.ugent.be/webtools/Venn/ ），将柴胡达胸合剂活性成分的作用靶点和COVID-19相关基因取交集，得到柴胡达胸合剂治疗 COVID-19作用靶点；最后，将得到的药材-活性成分-靶点关联性文本导入Cytoscape 3.7.2软件，构建并分析“药材-活性成分-靶点”网络。 -
将柴胡达胸合剂治疗 COVID-19作用靶点导入STRING 蛋白相互作用数据库（
https://string-db.org/ ），物种选定为Homo sapiens，获得PPI信息并导入Cytoscape 3.7.2软件，利用NetworkAnalyzer功能，分析网络中每个靶点的度值（dgree value），使用R软件Graphics包，绘制条形图展示度值排名前20位的靶点。 -
利用R软件的org.Hs.eg.db和clusterProfiler包，对柴胡达胸合剂治疗COVID-19的作用靶点进行GO基因注释和KEGG通路分析，以P＜0.05进行筛选，得到柴胡达胸合剂对COVID-19发挥治疗作用参与的生物学过程和信号通路，并绘制气泡图展示结果。
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柴胡达胸合剂“药材-性味归经”网络如图1所示，图中节点的大小代表该节点在网络中的度值。由图可知，度值最大的性味归经分别为寒（度值=8）、苦（度值=13）和肺经（度值=14）。
图 1 柴胡达胸合剂的“药材-性味归经”网络图
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通过TCMSP平台检索到柴胡达胸合剂中的十八味药材共包含1 977个化合物。以OB≥30%，DL≥0.18及HL≥4 h为条件筛选并去重后，共得到221个活性成分。在TCMSP检索活性成分的作用靶点，并到Uniprot数据库中查找其标准名称，最后共得到259个作用靶点。柴胡达胸合剂的“中药-化合物-活性成分-靶点”信息，结果见表1。
表 1 柴胡达胸合剂的“中药-化合物-活性成分-靶点”信息表
中药名称 化合物（个） 活性成分（个） 靶点（个） 柴胡 349 14 165 黄芩 143 32 95 法半夏 116 11 70 全瓜蒌 80 7 8 黄连 48 10 153 枳实 65 14 98 甘草 280 76 198 浙贝母 17 4 29 桔梗 102 7 63 百部 110 18 82 前胡 101 11 157 紫菀 91 13 175 款冬花 148 19 155 槟榔 52 3 10 草果 59 5 136 藿香 94 9 147 佩兰 60 6 73 虎杖 62 8 159 -
通过检索GeneCards和OMIM数据库，共收集得到COVID-19相关基因352个。将柴胡达胸合剂的作用靶点和COVID-19相关基因取交集制作Venn图，共得到51个交集基因，即柴胡达胸合剂治疗COVID-19的作用靶点（图2）。
图 2 柴胡达胸合剂作用靶点和COVID-19相关基因Venn图
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柴胡达胸合剂治疗COVID-19“药材-活性成分-靶点”网络共包含234个节点（药材节点18个，有效成分节点165个，靶点节点51个）。网络中棱形代表药材节点，倒三角代表有效成分节点，圆形代表靶点节点（图3）。节点的颜色越深或节点图形越大，表明该节点在网络中的度值越高。每一圈的最低点为该圈度值最大的节点，度值沿逆时针方向逐渐减小，且3个有效成分节点圈由外往里节点度值依次减小。网络中化合物节点中位数为4，高于2倍中位数的化合物节点共有12个（表2），这些化合物可能是柴胡达胸合剂治疗COVID-19的主要活性成分。
表 2 高于2倍度值中位数的化合物信息表
TCMSP数据库ID 化合物名称 对应药材 度值 MOL000098 槲皮素（quercetin） 草果、柴胡、甘草、虎杖、黄连、藿香、款冬花、前胡、紫菀 46 MOL000006 木犀草素（luteolin） 虎杖、桔梗、佩兰、枳实、紫菀 23 MOL000422 山奈酚（kaempferol） 柴胡、甘草、款冬花、紫菀 16 MOL000358 β-谷甾醇（beta-sitosterol） 百部、半夏、浙贝母、虎杖、黄芩、款冬花、前胡、紫菀 15 MOL000173 汉黄芩素（wogonin） 黄芩 14 MOL004328 柚皮素（naringenin） 甘草、枳实 13 MOL002714 黄芩素（baicalein） 半夏、黄芩 10 MOL000497 甘草查尔酮A（licochalcone A） 甘草 10 MOL001689 刺槐素（acacetin） 黄芩、桔梗 10 MOL005828 川陈皮素（nobiletin） 枳实 10 MOL000354 异鼠李素（isorhamnetin） 柴胡、甘草、紫菀 9 MOL005916 葛花苷元（irisolidone） 藿香 9 
图 3 柴胡达胸合剂治疗COVID-19“药材-活性成分-靶点”网络图
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在“药材-活性成分-靶点”网络中的靶点节点不包含PPI信息，因此，对柴胡达胸合剂治疗COVID-19靶点进行PPI分析，结果如图4A所示。图中节点形状越大，表明其度值越高，越可能为柴胡达胸合剂治疗COVID-19的核心作用靶点。对网络中度值前30的节点作条形图，节点度值排名前10的蛋白为CASP3、MAPK3、IL-6、MAPK8、IL-10、CXCL8、MAPK1、IL-1B、PTGS2 和CCL2（图4B）。
图 4 靶点PPI网络图（A）和度值条形图（B）
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GO基因注释将基因的功能分为3个部分：参与的生物学过程（biological process，BP），所处的细胞组分（cellular component，CC），执行的分子功能（molecular function，MF）。对柴胡达胸合剂治疗COVID-19的51个作用靶点进行GO基因注释，以P＜0.05为条件进行筛选，结果得到GO条目共1 722个，其中BP条目1 612个，CC条目30个，MF条目80个。选取每个部分的前5个条目作气泡图，富集最多基因且P值最小的BP、CC和MF条目分别为脂多糖反应、膜筏和细胞因子受体结合（图5）。
图 5 GO基因注释气泡图
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对柴胡达胸合剂治疗COVID-19的51个作用靶点进行 KEGG 信号通路富集分析，筛选出P＜0.05的信号通路156条，选取富集基因最多的10条通路作气泡图。排名前5的信号通路为糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路、甲型流感、IL-17信号通路、TNF信号通路和乙型肝炎（图6）。
图 6 KEGG信号通路分析气泡图
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COVID-19隶属于中医的“温疫”、“疫病”范畴，病因为感受“异气”、“疠气”，疠气夹湿，病位在肺、脾[3]。柴胡达胸合剂用于痰热壅肺证患者，其病因为痰热互结，壅闭于肺，致使肺失宣降而表现的肺经实热证候。本研究首先对柴胡达胸合剂的十八味中药材进行性味归经的网络分析，结果发现柴胡达胸合剂组方的性味以“苦寒”最多且主归肺经。“苦寒”药能清热泻火，消除热症，多用于具有实热特征病证[8]。因此，柴胡达胸合剂与COVID-19的病机、病位相符。
利用中药、疾病相关数据库，本研究筛选出柴胡达胸合剂治疗COVID-19的165个活性成分和51个作用靶点，表明柴胡达胸合剂治疗COVID-19具有多成分、多靶点的特点。通过构建和分析“药材-活性成分-靶点”网络图，发现网络中度值较高的12个活性成分：槲皮素、木犀草素、山奈酚、β-谷甾醇、汉黄芩素、柚皮素、黄芩素、甘草查尔酮A、刺槐素、川陈皮素、异鼠李素和葛花苷元。除β-谷甾醇外，其余11个成分均属于黄酮类化合物。
黄酮类化合物广泛存在于自然界的多种植物中，具有包括抗炎、抗动脉粥样硬化和抗肿瘤等多种药理作用[9]。黄酮类化合物还有良好的抗病毒作用，对流感病毒、呼吸道合胞病毒、单纯疱疹病毒和柯萨奇病毒等都有抑制作用[10]。体外实验研究表明，槲皮素和木犀草素均能够抑制SARS-CoV 3CL蛋白酶活性，对SARS-CoV 产生抑制作用[11-12]。β-谷甾醇也能抑制SARS-CoV 3CL蛋白酶活性[13]。SARS-CoV-2与SARS-CoV基因序列有约80%同源性，两者3CL蛋白酶结构有相似性[14]。此外，分子对接结果发现山柰酚、槲皮素、 黄芩素、 木犀草素、 汉黄芩素、β-谷甾醇与SARS-CoV-2 3CL蛋白酶均有较高的结合活性[15]。因此，通过直接抑制SARS-CoV-2 3CL蛋白酶活性，可能是柴胡达胸合剂治疗COVID-19的药理作用机制之一。
通过分析PPI网络发现，CASP3、MAPK3、IL-6、MAPK8、IL-10、CXCL8、MAPK1、IL-1B、PTGS2、CCL2等在网络中有较高的度值。CASP3基因编码的caspase-3蛋白是细胞凋亡过程中重要的终末剪切酶，研究发现caspase-3蛋白在SARS-CoV病毒引起的组织细胞凋亡过程中发挥了重要作用[16]。MAPK基因编码的丝裂原活化蛋白激酶参与细胞的增殖、分化、迁移及凋亡等多个生物学过程。此外，炎症因子风暴被认为是重症COVID-19患者组织损伤的病理机制之一。SARS-CoV-2病毒在体内激活T细胞，产生粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和IL-6等细胞因子，随后GM-CSF会进一步激活CD14+CD16+炎性单核细胞，进一步升高IL-6等炎性因子，形成炎症因子风暴，导致严重的肺部和其他器官免疫损伤[17]。细胞因子根据其在炎性反应中的作用不同可分为促炎性细胞因子（如 IL-1、IL-6、IFN-α、IFN-γ、TNF-α 等）和抑炎性细胞因子（如 IL-4、IL-10 等）两类。SARS患者的肺部炎症和肺损伤与患者血浆中的IL-1B、IL-6、IL-12等促炎性细胞因子水平升高引起炎症因子风暴有关[18]。同样地，COVID-19患者血浆IL-1B、IFN-γ、CXC趋化因子-10（CXCL-10）等促炎性细胞因子水平也升高[19]。本研究中，IL-6、IL-10和IL-1B均为核心作用靶点。因此，减少组织细胞凋亡、降低促炎性细胞因子和升高抑炎性细胞因子水平可能也是柴胡达胸合剂治疗COVID-19的药理作用机制。
对靶点进行GO基因注释的结果表明，柴胡达胸合剂治疗COVID-19的主要生物学过程为脂多糖反应、对源于细菌的分子的反应和氧化应激反应等。脂多糖是G-菌细胞壁的组成成分，可诱导细胞产生炎性反应，其中促炎性细胞因子发挥了重要介导作用。IL-6可促进B细胞分化，并活化MAPK，激活STAT转录因子，从而加重炎性反应[20]。KEGG分析富集到156条信号通路，主要涉及糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路、甲型流感、IL-17信号通路、TNF信号通路和乙型肝炎，表明柴胡达胸合剂治疗COVID-19多通路的特点。
综上所述，本研究采用网络药理学方法，初步揭示了柴胡达胸合剂可能一方面通过多种黄酮类化合物和β-谷甾醇直接抑制SARS-CoV-2 3CL蛋白酶活性，另一方面通过多成分、多靶点、多通路减少组织细胞凋亡、降低促炎性细胞因子和升高抑炎性细胞因子水平，从而对COVID-19产生治疗作用。
The mechanism study on Chaihudaxiong mixture in the treatment of coronavirus disease 2019 with network pharmacology approach
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摘要:
目的 基于网络药理学方法探讨柴胡达胸合剂治疗新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的潜在药理作用机制。 方法 利用中药系统药理学数据库和分析平台（TCMSP）筛选柴胡达胸合剂活性成分和对应的作用靶点，并通过Uniprot数据库标准化靶点名称；在GeneCards和OMIM数据库检索冠状病毒相关基因，并与柴胡达胸合剂作用靶点取交集，筛选出治疗作用靶点；利用Cytoscape 3.7.2软件，构建和分析“药材-活性成分-靶点”网络图；通过String平台分析靶点蛋白相互作用，并使用R软件的相关包进行GO基因注释和KEGG信号通路分析。 结果 筛选出165个有效成分和51个作用靶点，进一步分析发现主要活性成分为β-谷甾醇和11个黄酮类化合物，核心作用靶点为CASP3、MAPK3、IL-6、MAPK8、IL-10、CXCL8、MAPK1、IL-1B等。GO基因注释得到GO条目共1 722个（P<0.05），其中生物学过程条目1 612个，细胞组成条目30个，分子功能条目80个。KEGG信号通路筛选出信号通路156条（P<0.05），富集基因较多的信号通路为糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路、甲型流感、IL-17信号通路、TNF信号通路和乙型肝炎。 结论 该研究初步揭示了柴胡达胸合剂多成分、多靶点、多通路对COVID-19发挥治疗作用的特点，为进一步阐明柴胡达胸合剂治疗COVID-19的药理作用机制提供理论依据。 Abstract:Objective To investigate the pharmacological mechanism of Chaihudaxiong mixture in the treatment of coronavirus disease 2019 (COVID-19) based on a network pharmacology approach. Methods The effective ingredients and targets of Chaihudaxiong mixture were collected from Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform (TCMSP). The targets’ names were standardized by Uniprot database. Genes associated with coronavirus were obtained from the GeneCards and OMIM, which were intersected with effective therapeutic targets. A "herbs-ingredients-targets" network was compiled and analyzed by Cytoscape 3.7.2. The protein-protein interaction of the targets was analyzed by String. The GO gene annotation and KEGG signaling pathway analysis were performed using related packages of the R software. Results A total of 165 active ingredients and 51 targets were collected. Further analysis revealed that the main active ingredients were β-sitosterol and 11 flavonoids. The core targets were CASP3, MAPK3, IL-6, MAPK8, IL-10, CXCL8, MAPK1 and IL-1B. A total of 1722 GO entries were obtained from the GO gene annotation (P<0.05), including 1612 entries for biological processes, 30 entries for cell composition, and 80 entries for molecular functions. 156 signaling pathways (P<0.05) were obtained with KEGG signaling pathway screen. The important signaling pathways were AGE-RAGE signaling pathway in diabetic complication, Influenza A, IL-17 signaling pathway, TNF signaling pathway and hepatitis B. Conclusion This study revealed the synergistic features of multi-component, multi-target, and multi-pathway of Chaihudaxiong mixture in the treatment of COVID-19, which provided an important scientific basis for further understanding the mechanism of Chaihudaxiong mixture in the treatment of COVID-19. -
近年来，我国药品审评审批制度逐步完善，2005年原国家食品药品监督管理局发布《药品特别审批程序》，对突发公共事件亟需的应急药品可进行特别审批[1]。2016年原国家食品药品监督管理总局发布的《总局关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见》[2]，首次明确了优先审评审批的范围、程序和工作要求。2020年国家药品监督管理局发布《突破性治疗药物审评工作程序（试行）》等3个文件的公告[3]，进一步明确了3种药品加快审批途径。这一系列应急审批程序及加快审评工作规范的发布，对于应急药品供应、创新药物研发具有重要意义：①药品审批效率不断提高，创新药的研发时间明显缩短，适用患者可尽早获得需要的药物治疗；②激励创新药研发机构加大投入并提高创新能力；③在面对诸如新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情时，开辟绿色通道，相关疫苗及治疗药物迅速上市，在抗击疫情过程中发挥了重要作用。但总体来说，我国的药品应急审批制度起步较晚，实践过程中还在不断摸索，该研究通过分析对比我国与美国、欧盟、日本等国家与地区的药品应急审批制度，探讨进一步优化我国药品应急审批制度的思路和措施。
1. 我国实施药品应急审批的相关制度及应用现状
国家市场监督管理总局2020年1月发布的《药品注册管理办法》[4]，将我国药品加快上市注册程序分为突破性治疗、附条件批准、优先审评审批和特别审批程序。该4种程序的适用范围和审批阶段见表1。
表 1 我国药品应急审批程序对比名称 适用范围 申请阶段 突破性治疗药物 在药物临床试验期间，用于防治严重危及生命或严重影响生存质量的疾病且尚无有效防治手段或与现有治疗手段相比具有明显临床优势的创新药或改良新药等 在Ⅰ、Ⅱ期临床试验阶段，通常不晚于Ⅲ期临床试验开展前 附条件批准 治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药品，药物临床试验已有数据证实疗效并能预测其临床价值的；公共卫生方面急需的药品，药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值的；应对重大突发公共卫生事件急需的疫苗或者国家卫生健康委员会认定急需的其他疫苗，经评估获益大于风险的 药物临床试验期间 优先审评审批 临床急需的短缺药品、防治重大传染病和罕见病等疾病的创新药和改良型新药；符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格；疾病预防、控制急需的疫苗和创新疫苗；纳入突破性治疗药物程序的药品；符合附条件批准的药品 上市许可申请前 特别审批 突发公共卫生事件时，国家药品监督管理局依法决定的应急所需防治药品 提出注册申请前 1.1 突破性治疗
纳入到“突破性治疗”审评通道的药物，药审中心会优先处理有关沟通交流，加强指导并促进药物研发进程；在申报上市环节，该药物可纳入优先审评审批程序，审评时限缩短；上市申请阶段，药审中心会滚动接收其申报资料，并优先安排核查、检验等，这一系列措施可大大缩减新药从研发到上市的时间。2020−2022年间，共有12个药品通过突破性治疗程序上市（表2）。
表 2 2016−2022年我国加快审批途经的注册申请数及获批品种数年份
（年）突破性治疗（件） 附条件批准的
品种数（个）优先审评 特别审批的
注册申请（件）纳入的注册申请 批准的新药上市申请 纳入的注册申请（件） 批准上市品种数（个） 2016 − − − 193 7 − 2017 − − − 230 50 − 2018 − − − 313 83 − 2019 − − − 253 82 − 2020 24 0 6 219 121 59 2021 53 5 38 115 131 81 2022 56 7 31 74 75 51 注：数据来源于NMPA官网。 1.2 附条件批准
“附条件批准”目的在于缩短药物临床试验的时间，使其尽早应用于无法继续等待的危重疾病或公共卫生方面急需的患者。符合附条件批准上市情形的药物，可使用替代终点、中间临床终点或早期临床试验数据来反映药物的有效性，当这些数据能够提示药品的获益大于风险时候，即可申请附条件批准上市。2020−2022年间，共有75个药品通过附条件批准程序上市（表2）。附条件批准可以有效缩短临床研发所需的时间，但也存在一定的风险。因对药品上市时临床安全性等要求的降低，增加了疗效不确定的可能性[5]，存在安全有效性不足和资金浪费的风险，对于此类尚无充分证据的药品，平衡满足突发公共卫生事件药品需求和临床安全性可控，科学设计附条件批准方案，是监管部门面临的重要问题。
1.3 优先审评审批
“优先审评审批程序”自2016年发布以来，在实践经验基础上不断优化调整，适用范围更多地向具有明显临床价值、临床急需的药物聚焦，致力于将更多的临床价值显著、临床急需的短缺药品、防治重大传染病、罕见病、儿童用药、纳入突破性治疗程序、符合附条件批准的药品等纳入优先审评程序。同时加速审评时限，药品上市许可申请的审评时限一般为200个工作日，优先审评审批程序的审评时限缩短至130个工作日，其中临床急需境外已上市罕见病用药优先审评审批程序的审评时限为70个工作日。至2022年，共有1 300余件注册申请被纳入该程序，其中获批上市品种数为549个（表2）。
1.4 特别审批程序
“特别审批程序”其核心为出现突发公共卫生事件时，国家药品监督管理部门按照统一指挥、早期介入、快速高效、科学审批的原则，对应急处理所需药品进行特别审批，在申请受理、技术审评、抽样检验、行政审查等环节中优先处置，缩短审批时间。新冠肺炎疫情期间，特别审批程序在新冠病毒疫苗和治疗药物的审批中发挥了重大作用。2020年，共计59件与抗击新冠有关的中药、化学药、生物制品注册申请纳入该程序并完成技术审评，其中建议附条件批准上市1件，建议批准临床试验申请53件，增加适应证的补充申请5件。2021年与2022年分别审结81件及51件纳入特别审批程序的注册申请（均为新冠病毒疫苗和治疗药物），见表2。特别审批程序是一项制度性突破，但随着时间推移，该程序逐渐暴露出实施细节模糊、终止程序缺失等问题[6]，不能适应当今国家公共卫生形势的新变化。
我国药品监管部门正在积极推进药品加快上市审评审批制度的改革，并形成初步的监管体制。2023年3月，药审中心总结抗疫应急审批经验，结合已有快速审批制度，制定了《药审中心加快创新药上市许可申请审评工作规范（试行）》[7]。随着改革的发展，更多深层次的问题也会随之暴露。为从根本上解决审评时限长、效率低等问题，药品监管部门应借鉴发达国家的一些加快审评审批政策，并结合中国国情构建一个具有中国特色的药品应急审评审批机制。
2. 国外实施药品应急审批的相关制度及现状
2.1 美国
美国食品药品监督管理局（FDA）建立了4种药品应急审批的途径，包括快速通道（FT）、突破性疗法认证（BT）、优先审评（PR）及加速审批（AA）[8]。① FT：FT可以在药物研发的任何阶段由企业向FDA申请，主要针对在治疗严重的或危及生命的疾病方面具有一定潜力的新药审批。对进入FT的药物，FDA将进行早期介入，以使该药物“少走弯路”，加快研发进程。此外，申请人还可以在早期与FDA沟通，分阶段递交申报资料，不必一次性提交完整的申报资料，而FDA的审批将基于所治疗疾病的严重程度，按风险/效益原则进行评价。②BT：BT主要针对临床试验周期较长的药物，要求申请者提交早期临床试验数据，在药物临床试验阶段助力审批加速。③PR：PR在申请新药上市时提出，FDA会在60 d内做出是否批准优先审评的决定，主要针对与已上市药品比较有显著改进的药品上市申请，并不要求是具有全新分子实体的创新药，但临床疗效必须优于已上市药物。PR的时间为6个月，PR通道并不影响临床试验阶段的周期长短，也不降低审评标准。④AA：AA可使用替代终点、中间临床终点作为许可基础，允许在确切的治疗效果证据未全部收集到之前批准新药上市，主要针对治疗严重的、危及生命的疾病的新药，其批准一般附有条件，即药品具有可观察到的重大短期临床效果，而长期临床疗效则需进一步研究证明。这4种程序之间既存在差异又相互关联，同一个药品申请可适用多种应急审批途经。2018−2022年，FDA年均批准近50个新药，其中约68%的新药使用了一个或多个应急审批途径，具体见表3。
表 3 2018−2022年FDA通过加快审批途经批准的新药情况年份
（年）批准新药总数（个） 加快审批途经批准的新药数量（个） 使用1个或多个加快途经的新药数量及
占批准总数的百分比[个（%）]快速通道 突破性治疗 优先审查 加速审批 2018 59 24 14 43 4 43（72.9) 2019 48 17 13 28 9 29(60.4) 2020 53 17 22 30 12 36（67.9） 2021 50 18 14 34 14 37（74.0） 2022 37 12 13 21 6 24（64.9） 注：数据来源于FDA官网。 此外，美国还建立了紧急使用授权（EUA）制度，即公共卫生处于紧急状态或存在陷入紧急状态的危险时，FDA可对未批准上市的医药产品或已获批准上市医药产品的其他用途进行授权[9]。同时，一旦官方宣布紧急情况结束时，所有基于该声明发布的EUA将不再有效。EUA的发布、更新和终止通知将在《联邦公报》（FR）上公布，并在FDA与美国疾病控制与预防中心（CDC）官网上公告。自2004年EUA制度建立以来，2009年之前FDA只发布过2个EUA。2009−2010年为应对H1N1流感，FDA为22个产品发布EUA，包括药品、诊断试剂和医疗器械。2012年以来，FDA先后对H7N9流感病毒、埃博拉病毒、寨卡病毒、COVID-19等发布多个EUA产品。截至2023年6月，FDA共批准了15个COVID-19治疗药物和4个疫苗的EUA[10]。
2.2 欧盟
欧洲药品审评管理局（EMA）承担欧洲的药品审评审批工作，拥有来自欧盟各国的超过4 000多名专家组成的团队。EMA采取了多种新药应急审批的途径，包括附条件上市许可（CMA）、AA、特殊情况授权（EC）、优先药物审批（PRIME）等。
CMA主要针对未被满足的医疗需求，允许在临床数据不完整的情况下进行早期批准上市，上市后完成确证性临床试验。CMA的有效期为一年，可每年续签。上市许可持有人必须在规定的时间内履行特定义务，包括完成正在进行的或新的研究，或收集额外的数据。一旦上市许可持有人履行了所规定的义务，并且完整的数据证实该药物的益处继续大于其风险，上市许可就可以转换为标准上市许可（不再受特定义务的约束）。对于任何药物，如果新数据显示该药物的益处不再大于其风险，EMA可以暂停或撤销上市许可。2006−2016年间，EMA共有30个附条件上市药物获批，其中11个转为标准授权，2个因为商业原因撤回，其余17个仍处于附条件上市中[11]。
AA可将审批时间从标准程序的210 d缩短至150 d。申请人应证明其申报的医药产品预计具有重大公共卫生利益，特别是从治疗创新的角度来看。另外，申请人应提供有关GMP和GCP方面的信息，以便将常规GCP和批准前的GMP检查纳入加速评估程序。
EC允许患者获得无法根据标准授权批准的药物，在特殊情况下，EMA可能在没有全面数据的情况下授予上市许可。无法获得全面数据的原因在于只有极少数患者患有这种疾病，或是收集有关药物疗效和安全性的完整信息是不道德的。与附条件的上市许可不同，特殊情况授权可能在授权后也无法获得全面的数据。这些药物取得特定的授权后有义务接受EMA的监测约束。
此外，EMA还于2016年3月启动了PRIME计划，该计划目的在于加强对未满足医疗需求的药物，尤其是有潜力带来重大治疗成果的药物开发的支持。PRIME建立在现有的监管框架基础上，通过尽早与药物研发企业合作，为企业提供科学建议和加速评估，并确保患者只参与旨在生成必要数据的必要试验，从而充分利用有限的资源，使药物能够更早地到达患者手中。2016年1月至2021年6月，共有384个药物申请加入PRIME，其中95个被纳入该计划，年平均纳入率为25% [12]。2019−2022年EMA通过AA途经批准的新药情况见表4。
表 4 2019−2022年EMA通过加快审批途经批准的新药年份
（年）批准新药
总数（个）加快审批途经批准的新药数量（个） 附条件
上市许可加速审批 优先药物
审批特殊情况
授权2019 66 8 3 0 1 2020 97 13 6 8 5 2021 92 13 3 6 4 2022 89 9 5 8 5 注：数据来源于EMA官网。 2.3 日本
日本药品与医疗器械管理局（PMDA）负责新药审批，药品应急审批程序包括优先审评、先驱审查认定、附条件审批、再生医学产品有条件和有时限的批准、紧急授权、特例审批等。“优先审评”主要用于具有重大临床价值创新药物及孤儿药的注册审评，2021年，PMDA共批准了144个新药，其中56个通过优先审评，平均审批时间为223 d，同期标准审批时间为300 d。同时，PMDA为了减少不同审查员之间可能存在的人为因素干扰，制定了细致的审查标准化手册，改善了不同机构之间可能存在的信息传递滞后、人员沟通困难等问题，将药品审批时间大幅缩短。
“先驱审查认定”制度自2015年起开始试行，2020年正式提升到法规级别[13]。申请先驱审查的药品需满足治疗方法的突破性与革新性，针对重大严重影响生命质量的疾病或无法根治的疾病等要求。纳入先驱审查认定制度的药品享有优先咨询、加强预评估、优先审查等权力，该制度的审批时限为6个月，比以往减少一半。截至2023年6月，共有200余个药品申请加入先驱审查认定，其中25个药品被成功纳入，该25个药品中的17个已获批上市[14]。其余快速审批制度的对比见表5，通过快速审批，PMDA共批准了9个新冠治疗药，8个新冠疫苗产品（截至2022年末）[15]。
表 5 日本平时与紧急情况下的药品审批制度对比对比项目 平时根据药品性质进行审批 紧急情况下的快速审批 附条件审批 再生医学产品有条件和
有时限的审批特例审批 紧急授权 对象 罕见病用药产品、开创性用药产品或特殊用途用药产品以及其他有特殊医疗需求的用药产品 非同源再生医学及其他产品（细胞/组织产品、基因产
品等）在外国（拥有与日本医药制度同等标准的制度的国家）销售的医药产品和其他产品 所有医药产品 制度宗旨 对医疗需求量大，但很难对足够数量的受试者进行临床试验以验证其疗效和安全性的医药产品给予批准 考虑到再生医学产品的特点（产品质量参差不齐，药理作用表现不一），对那些经少量病例证实安全且假定有效的产品予以批准 为了在紧急情况下防止健康危害的扩散，批准在外国销售的医药产品等 药品和其他产品的安全性已得到确认，其疗效也已得到推定，因此可获得批准，以防止紧急情况下健康危害的扩散 有效性 确认 推定 确认 推定 安全性 确认 确认 确认 确认 2.4 国外相关做法的优势
美国、欧盟、日本的药品优先审评目标定位明确，均以临床需求为目的，旨在加快临床急需药品的审评上市，形成覆盖全流程的多通道、多机制、多模式优先审评体系。制度中具有明确的适用范围、纳入标准、具体申请、受理、审核、审评流程及相关细则。法规体系层次清晰、完整，可操作性强。药审部门制定沟通方案和计划、提前沟通、主动指导。同时，为保证上市药品安全有效，各国针对通过优先审评上市的药品建立了更为严格的上市后监管制度，明确职能定位、监管范围、监管方式、申请人责任和义务，确保监管的科学、规范、有效。美国、日本在推进药品监管领域加快上市注册程序同时，还设置紧急授权使用药品作为应对公共卫生或突发事件的措施。以上这些，都对我国有很好的借鉴意义。
3. 我国药品应急审批制度的思考及启示
3.1 完善药品应急审批制度建设
确定药品需求导向，进一步优化应急审批制度中的药品纳入范围，明确和细化纳入标准。建立符合我国国情的药品优先审评上市后的监管制度，对药品上市后研究、限制性适用、信息公开、撤销上市或转为普通上市，以及相关的强制性手段、法律责任等都应予以明确细化的规定[16]。
建立我国药品EUA制度。我国《中华人民共和国突发事件应对法》对突发事件的预防和应急准备等作出了明确规定，但目前仍缺少关于药品紧急使用授权的法律依据。建议建立我国药品EUA制度，组建由国家卫生健康委员会、药品监管部门及相关部门组成的EUA专业领导工作组协调、管理、实施EUA。应急情况下可考虑对未经药品监管部门批准上市的药品，在具有基础研发数据，可以证明其安全性和有效性的前提下，启动EUA。EUA是在公共健康利益受到严重威胁和药品安全有效评价之间寻找的平衡，遵循“边审批、边使用、边评估、边调整”的原则，可以与加快注册评审同步进行，及时补充调整新药的使用限制。同时，出台EUA实施细则，明确规定实施EUA的条件、发布程序、审评流程和要求、终止或撤销、产品覆盖范围、信息公开、告知义务、责任保护等[17]。
3.2 增强政府职能和优化人员配置
目前的药品应急审批程序主要从促进申请人与药审中心沟通、调整上市标准这两方面来提高新药注册的效率。我国虽设置了药品审评专家咨询委员会，但人员配置数量较欧盟、日本等较少，在药品审评过程中需要召开会议解决问题，或是申请过程中存在争议主动征询意见时提供相应的技术指导与决策建议，发挥作用有限。应积极推动审评审批人才培养和队伍建设，扩大药审专家职能，实现人员配置的优化和审评通过率的提升。
药品的上市审批过程中，申请方与监管部门、检验机构之间存在信息交流滞后的问题，应尽快推广和加强药审中心受理人员及项目管理人员的提前介入，争取受理问题在申报前得到解决，降低企业的创新风险，同时防止审评资源的浪费与人力、物力的消耗。
3.3 加强快速审批药品上市后监管
美国、欧盟、日本药品优先审评制度中，药审部门侧重沟通指导，并重视上市后药品的安全性与有效性，建立了严格的上市后监管制度。现阶段，我国加快上市注册程序对新药的开发促进作用较为明显，通过快速审批程序注册上市的药品逐年增多，为避免相关药物上市后出现无期望的临床疗效或存在安全性问题，急需加强快速审批药品上市后的监管工作，保证审批药物的安全有效。新版《药品注册管理办法》引入药品“加快上市注册程序”的同时也明确设立了上市退出机制。为实现此类特殊审评通道药品上市前、后安全监管工作的顺利衔接，可借鉴EMA的经验，细化特殊审评药品准入条件，将上市前风险管理体系的建立作为关键审评因素，上市后设置额外监测、风险沟通等安全监管制度进行有效衔接，从而实现对用药风险的持续监测和动态管理。
4. 结语
随着公众对药品上市的效率以及对突发事件应急药品供应的需求提升，我国药监部门也尽力在保障药品安全有效的前提下，出台一系列政策以尽量缩短紧急必需用药的审评审批时间。在应对新冠疫情过程中，药品应急审批工作已取得了诸多进展。然而，对比国外药品快速审批程序，我国目前仍处于发展阶段，因此需认真总结既往的工作经验，并在实践过程中不断完善。同时借鉴一些国外先进模式和监管方式，进一步改善我国药品应急审批制度体系和流程，提升药品审批效率，提高应对突发事件的药品保障能力。
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表 1 柴胡达胸合剂的“中药-化合物-活性成分-靶点”信息表
中药名称 化合物（个） 活性成分（个） 靶点（个） 柴胡 349 14 165 黄芩 143 32 95 法半夏 116 11 70 全瓜蒌 80 7 8 黄连 48 10 153 枳实 65 14 98 甘草 280 76 198 浙贝母 17 4 29 桔梗 102 7 63 百部 110 18 82 前胡 101 11 157 紫菀 91 13 175 款冬花 148 19 155 槟榔 52 3 10 草果 59 5 136 藿香 94 9 147 佩兰 60 6 73 虎杖 62 8 159 
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表 2 高于2倍度值中位数的化合物信息表
TCMSP数据库ID 化合物名称 对应药材 度值 MOL000098 槲皮素（quercetin） 草果、柴胡、甘草、虎杖、黄连、藿香、款冬花、前胡、紫菀 46 MOL000006 木犀草素（luteolin） 虎杖、桔梗、佩兰、枳实、紫菀 23 MOL000422 山奈酚（kaempferol） 柴胡、甘草、款冬花、紫菀 16 MOL000358 β-谷甾醇（beta-sitosterol） 百部、半夏、浙贝母、虎杖、黄芩、款冬花、前胡、紫菀 15 MOL000173 汉黄芩素（wogonin） 黄芩 14 MOL004328 柚皮素（naringenin） 甘草、枳实 13 MOL002714 黄芩素（baicalein） 半夏、黄芩 10 MOL000497 甘草查尔酮A（licochalcone A） 甘草 10 MOL001689 刺槐素（acacetin） 黄芩、桔梗 10 MOL005828 川陈皮素（nobiletin） 枳实 10 MOL000354 异鼠李素（isorhamnetin） 柴胡、甘草、紫菀 9 MOL005916 葛花苷元（irisolidone） 藿香 9
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