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癌症的发病率和病死率呈逐年上升趋势，对大多数癌症的主要治疗方法是手术、放射疗法、化学疗法和免疫疗法。但由于其具有易转移、复发和对放/化疗耐受的产生，使得临床疗效和预后不满意，而传统中药一直被认为是改善肿瘤化疗不良反应的一种新的抗癌药物来源。黄芩的干燥根在我国广泛用于多种疾病的治疗，包括抗癌、抗炎、抗心血管疾病和感染等。研究表明，黄芩素在肿瘤的体外活性实验中效果显著，被认为是治疗肿瘤的潜在药物，推测其作用与黄酮含量有关。据报道，饮食中摄入类黄酮成分与降低癌症风险显著相关[1]。
黄芩素（baicalein，BE），全名5, 6, 7-三羟基-2苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮（图1），是从唇形科植物黄芩的干燥根中分离出来的一种多羟基黄酮类化合物。研究表明，BE是一种多靶点的天然抗肿瘤化合物，目前已提出多种针对植物BE的抗肿瘤作用机制，例如清除氧化自由基、抑制丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)，抑制蛋白激酶B（protein kinase B, PKB，又称Akt）或哺乳动物的雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）活性、诱导肿瘤细胞凋亡和抑制其侵袭和表达等。因此，本文旨在结合国内外研究现状，综述BE对肺癌、乳腺癌、肝癌、结肠癌、膀胱癌等多种肿瘤的药理作用及其机制 [2-3]。
图 1 黄芩素的结构式
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在多种类型的癌症中都发现了分化抑制因子1（inhibitor of diferentiation 1, Id1）蛋白的过表达，包括肺癌。据报道，Src信号通路是Id1表达的必要途径，诱导Id1的表达可促进肺癌细胞的生长和转移，反之，则可显著抑制其细胞的增殖、迁移和侵袭。因此，Id1是癌症治疗中的潜在分子靶标[4]。Zhao等[4]通过向裸鼠注射A549细胞来建立原位肺癌模型，并评估了黄芩素的抗肿瘤作用以及Id1相关蛋白在体内外的表达。结果表明，黄芩素可以使肿瘤组织体积减小，抑制Id1蛋白、上皮-间质转化(EMT)、间质细胞标志物(N-钙黏蛋白, 波形蛋白)的表达，并且首次证实了黄芩素通过靶向Src/Id1途径抑制原位移植非小细胞肺癌的肿瘤生长。
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Gao等[5]研究了黄芩素对人肺癌细胞A549、SK-LU-1和SK-MES-1的生长和凋亡的影响，发现黄芩素可抑制A549和SK-MES-1细胞的增殖。其中对A549细胞的作用是通过降低细胞周期蛋白（cyclin）A的表达来阻断细胞分裂S期，而对SK-MES-1细胞的作用是通过降低细胞周期蛋白D1的表达阻断细胞分裂的G0/G1期。此外，黄芩素还可通过增加p53和Bax的表达来加快肺癌细胞的凋亡。
BE可通过调节不同类型的细胞周期蛋白(cyclins)和细胞周期依赖性激酶(cyclin dependent kinase，CDKs)水平来抑制细胞周期进展，从而抑制肿瘤细胞的增殖。Su等[6]发现当黄芩素浓度为0、20、40、60、80、100 µmol/ L时，可以抑制A549和H1299细胞的增殖。该小组发现当黄芩素的浓度为80 µmol/ L，持续作用48 h时，其抑制效率最高，推测与细胞增殖相关的细胞周期蛋白D1（CD1）和周期蛋白依赖性激酶1(CDK1)重组蛋白表达水平的下调有关。据报道，黄芩素通过降低CDK1和CD1以及上调Bax / Bcl-2的比例，阻碍了S期分裂和半胱天冬酶（caspase）-3酶原的活化，抑制非小细胞肺癌H460细胞生长并诱导凋亡[7]。此外，还发现黄芩素可以抑制细胞EMT和Notch信号通路，从而抑制肿瘤细胞的侵袭。
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黄芩素还可以作为肺癌常规化疗药物的增敏剂，Lu等[8]研究发现黄芩素可通过下调miR-424-3p，并靶向作用于PTEN / PI3K / Akt信号途径，来抑制A549和H460细胞的生长和增加顺铂的敏感性。该小组在后期的细胞毒性实验中证实，BE仅对A549和H460细胞呈剂量依赖性，而对正常人支气管上皮细胞毒性较小。Lu等[9]研究表明黄芩素和抗肿瘤药多西他赛联用时，可增加微管的稳定性并阻断细胞周期的进程，从而协同抑制A549细胞和Lewis肺癌细胞的增殖，最终诱导细胞凋亡，并评估其具有较好的安全性和有效性。因此，黄芩素作为一种新型的单用和协同抗肿瘤药时，具有较好的发展前景。
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磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/Akt，也称为蛋白激酶B（PKB），是信号通路的关键分子[10]。PI3K/Akt信号通路参与多种生物过程，例如恶性肿瘤细胞的增殖、分化、凋亡、血管生成、侵入和转移等，同时诱导肝癌细胞凋亡的药物也可能会干扰PI3K / Akt信号通路。BE可通过上调p21和p27的表达，抑制PI3K/Akt通路，阻滞S期和G2/M期的细胞周期，从而抑制Bel-7402细胞的增殖[11]。另一项研究表明，黄芩素可调控PI3K/Akt信号通路，与LY294002联合用药，诱导SMMC-7721细胞凋亡，是治疗包括肝癌在内的多种癌症的有效途径。阻断程序性细胞死亡蛋白配体1（programmed death ligand1, PD-L1）/ 程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death protein-1, PD-1)途径以防止肿瘤细胞的免疫逃逸是治疗包括肝癌（HCC）在内的多种癌症的有效方法。Ke等[12]发现BE对肝癌细胞除了具有直接的细胞毒性外，还可通过降低信号和激活因子3（STAT3）的活性，进一步下调干扰素-γ（IFN-γ）诱导的PD-L1表达来增强T细胞的免疫应答，以杀死肿瘤细胞。
长非编码RNA已被证实是癌症的治疗靶标，该种编码的过度表达可增强黄芩素在体外抑制肝癌细胞的增殖、诱导细胞凋亡和迁移，在体内具有抑制肿瘤生长等作用。此外，长非编码RNA还可抑制IκBα磷酸化、NF-κB核易位和活性，增强了黄芩素对NF-κB信号传导的影响。对调节NF-κB信号传导在体内外的抗肝癌作用具有显著效果，所以长非编码RNA和黄芩素联合用药可能是肝癌的潜在治疗策略[13]。
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CD24是一种小的糖基化黏蛋白样细胞表面蛋白，通过糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚固附着在细胞膜上。在血液系统恶性肿瘤包括各种实体瘤中都可以观察到CD24的上调，例如神经胶质瘤、乳腺癌、小细胞肺癌、肝癌、卵巢癌和前列腺癌等[14]。研究表明，黄芩素可通过下调CD24中的mRNA的表达来抑制肝癌细胞的生长和存活[15]。
人类早期肝损伤，原发性和转移性肝肿瘤以及肿瘤衍生的细胞系的遗传分析证据明确表明，c-Myc失调是肝癌发生和发展的关键改变。Myc位的染色体畸变是晚期人类肝癌中最常见的异常基因，由于c-Myc是细胞周期进程，细胞凋亡和细胞转化的关键调节剂，靶向该基因的药物可能会获得更有效的抗癌作用并改善HCC的治疗。Han等[15]通过高通量筛选了14种植物提取物的抗肝癌能力，结果证实黄芩素是c-Myc表达的最有效抑制剂，可显著降低c-Myc在HCC细胞中的表达，从而诱导HCC细胞凋亡。
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自噬是一种高度受控的过程，可响应癌细胞中的饥饿，代谢应激和细胞毒性等各种类型的刺激[12]。研究发现黄芩素可触发肝癌细胞的保护性自噬，AKT / mTOR途径被称为自噬的关键调节因子，在HepG2细胞中被黄芩素抑制[16]。另一项研究表明，黄芩素通过人肝癌细胞SMMC-7721和Bel-7402的内质网应激诱导自噬[17]。
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基质金属蛋白酶2（MMP-2）和基质金属蛋白酶9（MMP-9）是乳腺癌细胞侵袭和迁移的关键蛋白酶。黄芩素可通过抑制MMP-2和MMP-9的活性（通过抑制Akt途径）来显著抑制细胞迁移和侵袭，这两种酶是乳腺癌细胞的重要因子[18]。Wang等[19]证实了这一点，BE可通过抑制MMP-2和MMP-9的激活和表达来介导MDA-MB-231细胞的侵袭性。MDA-MB-231细胞中的MAPK/MMP信号传导有助于潜在的侵袭机制，这表明MAPK信号传导是高度侵袭性乳腺癌细胞的潜在标志和治疗靶标。Chen等[20]发现BE可明显抑制17β-雌二醇（E2）和GPR30激动剂(G-1)诱导的乳腺癌细胞侵袭以及基质金属蛋白酶9（MMP-9）的表达和激活。Gao等[21]报道了黄芩素通过抑制组织特异性核机制结合蛋白1（special AT-rich binding protein1，SATB1）的表达来抑制MDA-MB-231细胞的增殖、迁移和侵袭性。SATB1在许多实体肿瘤中高表达，被认为是抗肿瘤药物的重要靶分子之一。
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上皮-间质转化（EMT）是乳腺癌细胞在迁移和侵袭过程中发挥作用的关键步骤。Chung等[22]报道了黄芩素可抑制乳腺癌上皮细胞的上皮-间质转化从而起到抗乳腺癌作用。另外一项研究表明，黄芩素不仅可直接作用于乳腺癌细胞还可通过调节乳腺癌巨噬细胞的极化和上皮-间质转化（EMT）来抑制乳腺癌细胞生长，为BE用于乳腺癌以及其他癌症的治疗提供了新的见解[23]。Ma等[24]的研究则表明黄芩素可通过下调SATB1和Wnt/β-catenin途径来抑制EMT，进一步抑制体内外人乳腺癌MDA-MB-231细胞的转移，也有研究指出，黄芩素可通过下调MDA-MB-231乳腺癌细胞中的Cyr61和LOXL-2的表达来抑制EMT[25]。
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细胞衰老是一个正常的二倍体细胞停止分裂和生长停滞，但仍能存活、代谢并具有独特的转录谱和基因调控特征的生物学过程。对衰老细胞产生的分子机制及其分子调控的进一步了解，将为设计新的癌症疫苗或治疗方法开辟新的途径。丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）通路与许多生理效应有关，包括细胞凋亡，细胞增殖和衰老。MAPK信号通路在调节细胞周期再进入和致癌性RAS诱导的衰老中起重要作用[26]。黄芩素可诱导人结肠癌细胞特异性MAPK p38和ERK1/2信号通路的选择性调控，从而可控制肿瘤细胞周期阻滞、凋亡和衰老的分子过程。核因子E2相关因子（nuclear factor erythroid-derived factor2-related factor，Nrf2）与抗氧化反应元件（antioxidant responsive element，ARE）结合构成Nrf2/ARE通路。可启动下游多个抗氧化、抗肿瘤、抗炎蛋白、解毒酶等的表达，是机体抵御各种氧化应激的重要保护通路。Havermann等[19]发现，黄芩素通过激活Hct116人结肠癌细胞中Nrf2/ARE通路和秀丽隐杆线虫中SKN-1基因的应激反应而发挥抗肿瘤作用。Wang等[27]则证明钌-黄芩素复合物可通过激活p-53依赖性细胞凋亡，调节AKT/mTOR和WNT/β-catenin的信号通路发挥化学治疗作用，并能通过诱导细胞凋亡来减少大鼠结肠组织中的ACF多样性和增生性病变。Su等[28]研究发现黄芩素使孕酮诱导的蜕膜蛋白DEPP和DNA损伤诱导45（Gadd45a）的表达上调，通过在Gadd45a和JNK/p38之间形成正反馈环，促进MAPK的激活，可明显引起人结肠癌细胞的凋亡。总的来说，这些发现确定了黄芩素是一种具有较好发展前景的治疗结肠癌的抗肿瘤药。
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据相关研究报道，黄芩素通过活化caspase依赖的线粒体途径并抑制Akt磷酸化，从而诱导T24膀胱癌细胞凋亡。更具体地说，黄芩素通过阻断G1/S期的细胞周期进程来抑制T24细胞的生长，并通过激活caspase-9和caspase-3、下调B淋巴细胞瘤2基因(B-cell lymphoma-2, Bcl-2)的表达和上调Bcl2-associated X的蛋白(Bax)的表达来诱导膀胱癌细胞的凋亡[29]。黄芩素还可通过下调miRNA-106来抑制JNK和MEK / ERK通路，从而抑制T24细胞的增殖和迁移，并诱导其凋亡。这项研究为黄芩素在膀胱癌的治疗中提供了新的调节机制，有助于确定膀胱癌治疗的新靶标。
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活性氧(ROS)作为一类具有高度生物活性的分子，在肿瘤中得到了广泛的研究。癌细胞通常比正常细胞表现出更高水平的ROS，这主要是由于它们的代谢增加、致癌基因激活和线粒体功能障碍。过量的活性氧浓度会导致各种类型的细胞死亡。最近一项研究表明，黄芩素可刺激膀胱癌5637细胞内ROS的生成，并且ROS的产生与凋亡细胞线粒体功能紊乱呈正相关[30]。
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黄芩是我国重要的中药材，在中国及其亚洲其他国家都有广泛的应用。通过其活性成分和对不同类型癌症的抗肿瘤机制的研究进展，将为癌症治疗提供新的潜在策略。本文综述了黄芩素的多种作用机制，包括阻断细胞周期，诱导凋亡，抑制肿瘤细胞的侵袭和转移，增强化学治疗剂的作用，触发自噬细胞死亡等。近年来，黄芩素的临床前研究取得了令人鼓舞的进展，但仍需要进一步研究以改善其生物学作用。我们有理由相信黄芩素可能会被开发为一种新型的抗癌药，可以单独使用或与化学治疗药联合使用，从而改善癌症患者的用药多样性，减少癌症患者的痛苦和提高癌症患者的生存周期。
New advances in baicalein's antitumor effects and mechanisms
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摘要: 黄芩素（baicalein, BE）是来源于黄芩干燥根中的有效成分，在结构上属于多羟基黄酮类化合物，具有多种药理活性。其中，黄芩素的抗肿瘤作用受到广泛的关注，它可以通过诱导肿瘤细胞凋亡和侵袭，抑制肿瘤血管生成，清除自由基等来发挥抗肿瘤作用。结合近年来国内外研究现状，对黄芩素在其抗肿瘤作用及其机制研究作一综述，为寻找开发潜在的新型抗肿瘤药物提供理论依据。Abstract: Baicalein (BE) is an active ingredient derived from the root of Scutellaria baicalensis Georgi. It is a polyhydroxyflavonoid in structure and has many biological activities. Among them, the antitumor effects of baicalein have received widespread attention. It exerts anti-tumor effects by inducing tumor cell apoptosis and invasion, inhibiting tumor angiogenesis, and eliminating free radicals. This article reviews the most recent research works of baicalein in its anti-tumor effects and mechanisms. It is aimed to provide a theoretical basis for the search and development of potential new anti-tumor drugs.
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Key words:
- baicalein /
- anti-tumor /
- mechanism
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粉-液双室袋是采用特定工艺将药物和注射用溶剂独立封装在不同的两个腔室中的一种静脉注射用产品，在医护人员紧缺或战备、紧急救援等情况下，其优势突出[1]。1996年，日本研制出世界首个粉-液双室袋产品——头孢唑林钠氯化钠注射剂[2]。2015年，原中国食品药品监督管理总局出台首个《粉液双室袋产品技术审评要点》[3]，国内首个粉-液双室袋产品（注射用头孢他啶/氯化钠注射液）于2019年获得药品注册批件，正式上市。粉-液双室袋因其结构上的创新，给药预处理步骤简化在使用上具有独特的优势，因此粉-液双室袋产品自上市后就受到了广泛的关注。但对于这样一个新产品，是否真正安全有效，是否具有成本-效益，与市场上正在使用的传统粉针剂相比是否具有明显的优势等问题目前均未得到解答，利益各方大都采取观望的态度。
为促进粉-液双室袋产品临床合理应用，依据国家卫健委2020年发布的《药品临床综合评价管理指南（试行）》[4]，通过对文献资料进行调研，提取粉-液双室袋常用评价指标，以传统粉针产品为对照，从安全性、有效性、经济性、适宜性、可及性、创新性6个维度对粉-液双室袋产品进行综合评价。
1. 资料和方法
1.1 文献检索策略
以“双室袋” “双腔袋” “多室袋” “多腔袋” “Multi chamber bag”和“dual chamber bag”等为关键词，在中国知网、万方数据、维普、PubMed 、Web of Science等数据库中进行系统文献检索，对发表年度不设限制。表1为具体的检索式及相应检索结果。
表 1 检索式及检索结果检索条件 各数据库检索结果 中国知网 万方数据 维普 PubMed Web of Science （主题=双室袋 + 粉液双室袋）OR（主题=双腔袋）
OR（主题=多室袋）OR（主题=多腔袋）80 （（（（任意字段=双室袋 OR 任意字段=粉液双室袋）OR 任意字段=多室袋）OR 任意字段=双腔袋）OR 任意字段=多腔袋） 189 主题=（双室袋）OR 主题=（粉液双室袋）OR 主题=（多室袋）
OR 主题=（双腔袋）OR 主题=（多腔袋）6740 （Multi chamber bag）OR（dual chamber bag） 42 （Multi chamber bag）OR （dual chamber bag） 166 1.2 纳入与排除标准
纳入标准：①研究对象为粉-液双室袋；②内容为安全性、有效性、经济性、适用性、创新性、可及性的研究；③文献类型为随机对照试验或观察实验；④有参考价值的多室袋研究文献。
排除标准：①研究对象为液-液双室袋；②内容为生产工艺、设备、分装技术和其他无关内容；③文献类型为综述、会议论文、专利、成果；④重复文献、不可下载文献。
1.3 文献筛选和信息提取
文献由2名研究员独立、同步进行筛选。参考中国医药包装协会发布的《基础输液临床使用评估指南（试行）》[5]和国家卫健委发布的《药品临床综合评价管理指南（试行）》[4]提取文献中的可用指标。如产生争议，由课题组成员讨论决定。
2. 结果
2.1 文献检索与筛选结果
系统检索文献得
7217 篇，排除重复文献2647 篇、文献类型为综述、会议论文等4424 篇、文献内容为生产工艺和技术介绍等123篇，最终纳入分析文献23篇，其中英文文献2篇，中文文献21篇。具体筛选过程如图1。2.2 指标提取及评估结果
2.2.1 评价指标
文献中使用的评价指标涉及5个维度，经过整合、汇总，见表2。由于双室袋产品和传统粉针剂的药物成分、给药途径一致，仅包装和给药预处理存在区别，故有效性、安全性两个维度仅包括与包装和给药预处理相关的指标。其中，虽配制过程刺伤、划伤等为操作失误，但双室袋产品简化了药液配制过程，无需使用注射器辅助配制，可完全避免意外伤害，与传统粉针剂存在差异，故纳入为安全性指标。
表 2 已发表文献使用的评价指标评价维度 判别可用指标 有效性 药液稳定性、配制浓度准确性、药液残留量 安全性 不溶性微粒、刺伤划伤等意外事情发生率 经济性 配制成本a、废弃物重量、住院成本、血液感染发生率 适宜性 配制时间、平均医护人员人力占用、包装重量和
储运体积b、环境适应性、废弃物处理难易程度可及性 生产厂家数量、产品原材料供应能力、患者可负担性 a：为药液成本、配制用品以及配制人工成本的总和；b：包括药液配制过程所需用品储运体积总和，传统粉针剂产品的配制用品包括注射器、西林瓶粉针、配制用溶剂等，粉-液双室袋产品仅包括产品本身。 2.2.2 有效性
于庆坤等[6-12]研究结果显示，与传统粉针剂相比，双室袋产品的药液含量随时间变化小，配制的实际浓度更接近理论浓度，无残留药液，具体见表3和表4。
表 3 药液配置后5 h的稳定性对比[7]产品名称 不同温度时的百分含量（%） 4℃ 25℃ 非PVC粉-液双室袋产品 96.33 96.32 玻璃瓶粉针产品 95.37 95.79 表 4 配制浓度准确性以及药液残留量的比较2.2.3 安全性
静脉输液中的不溶性微粒会造成血栓和静脉炎[13]，药典规定用于静脉注射、滴注的药品需检查不溶性微粒。双室袋法配制过程不溶性微粒无明显增加[8,10,14-15]，详见表5。以18名护士为观察对象，粉针配制过程1名护士被划伤，双室袋配制过程无人员刺伤、划伤[10]。粉-液双室袋以非PVC多层共挤膜为膜材，其强光照射实验表明0.9%氯化钠、5%葡萄糖、葡萄糖氯化钠、复方氯化钠注射液与膜材相容性良好，稳定性试验表明非PVC多层共挤膜的水蒸气渗透、透光率、pH、易氧化物检测均符合规定[14,16]。
表 5 配制过程不溶性微粒比较文献作者 样品 不溶性微粒数（个/ml） ≥5 ≥8 ≥10 ≥12 ≥25 ≥100 李英等[15]a 粉针输液产品 318 66 21 6 0 0 配制增加微粒数b 285 55 15 3 0 0 双室袋输液产品 2 0 0 0 0 0 双室袋增加微粒数c 0 0 0 0 0 0 沈敏娜等[16]a 粉针输液产品 322 68 23 7 0 0 配制增加微粒数 289 55 17 5 0 0 双室袋输液产品 3 1 0 0 0 0 双室袋增加微粒数c 0 0 0 0 0 0 王宇航等[8]a 粉针输液产品 240 326.5 43 24 7 0 双室袋输液产品 240 2 0 0 0 0 罗莉等[10]d 粉针输液产品 219.52±84.73 43.93±21.68 14.93±7.96 4.05±2.60 0.01±0.04 双室袋输液产品 3.49±0.95 0.39±0.19 0.20±0.11 0.13±0.09 0.03±0.03 a：实验重复配制（均≥100份），由于数据资料不服从正态分布，选中位数表征平均水平，表中均为中位数值；b：增加微粒数=溶液微粒数−（粉体+液体），表示溶配方法增加的不溶性微粒；c：双室袋法配置的不溶性微粒增加数计算结果为负值，由于混合前为取出粉末后在非封闭的环境中进行溶解测试，而混合后则是在封闭的袋内进行开通溶解后测试，从而导致粉体检测结果高于混合液的情况出现，因此即配型双室袋法配置的不溶性微粒增加数视为零；d：本实验所取数据为不溶性微粒数范围值。 2.2.4 经济性
在纳入的双室袋产品相关经济性研究[8,17-18]中考虑到的成本指标包括配制成本（包括配制环境、设备以及环境维护费、人工成本、耗材成本）、废弃物重量，效果/效益以血液感染（BSI）为指标。采用双室袋输液，药液配制过程得到简化，一方面可节省储存场所、人工及耗材成本，一方面产生的废弃物减少，废弃物处理费会有所减少。王宇航等[8]通过计算发现按照4.82元/kg的垃圾清理费算，每年可减少废弃物处理费约7万元。此外，双室袋输液配制过程减少与空气的接触，可在一定程度上减少输液后血液感染的发生率。苗雅楠等[17]发现在
1000 例患者中，输液系统由半开放式转换为全密闭输液系统可减少172例血液感染。已上市的粉-液双室袋产品与对应的传统粉针相比，有效期相同，对于储备来说，两者轮换周期一致。2.2.5 适宜性
对于易溶于水但在水溶液中不稳定的药物一般选择制成注射用无菌粉针，此类产品在使用前需要与特定的配制用溶剂临时配制注射用溶液。与粉针剂西林瓶产品运用的药液配制方法相比，双室袋法输液预处理环节有所简化，能明显缩短药液配制时间[8,10,19]，具体见表6，在医护资源匮乏（如应急医学救援）时，可减少医护人员人力的占用。此外双室袋为全密闭输液系统，对环境的耐受性强。
2.2.6 可及性
可及性包括可获得和可负担两方面的要求。双室袋产品的药液与传统粉针一致，包装材料有所不同，目前双室袋包材审批通过已登记的有15项（1项为进口），双室袋产品生产厂家超过5家，产品大都为头孢类抗感染药物，在生产供应方面，可以满足可及性的要求。此外，2022年《国家基本医疗保险药品目录》的协议期内谈判药品部分有5个粉-液双室输液产品被纳入，为医保乙类药品，可达到患者可负担的要求。
2.2.7 创新性
截止到2023年4月，与粉-液双室输液袋有关的发明专利有22项，实用新型专利89项，外观专利5项，包括生产、灌装、检漏等方面。粉-液双室袋产品能缩短配液时间，简化输液预处理过程，降低了输液对环境的要求，顺应了突发事件应急医学救援与创伤急救的需求。
3. 讨论
本研究采用系统综述的方法对现有文献信息分析提取，得到的指标可作为评价指标池的一部分，后续可用于建立粉-液双室袋产品综合评价指标体系。
粉-液双室袋产品与传统粉针药效成分、给药途径相同，我国对药品上市后包装变更无临床试验的要求[20]，已发表文献中均未报告其有效性、安全性的临床结局指标，且两者仅在包材和给药预处理方面存在差异，故纳入的有效性指标只包括药物学工艺重现性，安全性指标只包括不良事件或风险的比较指标。除列出指标外，安全性评价还需考虑渗漏隐患、破损率、误配、错配发生率等。经济性评价具有时间性，存在偏倚风险，仍需对此类产品进行更为可靠的经济学研究。适用性的考查应注重产品在紧急救援使用时缩短抢救时间，节约医护资源的能力。粉-液双室袋的技术壁垒较高，可及性方面不如传统粉针剂，但符合可及性的基本要求。
粉-液双室袋属于全封闭式输液系统，无空气通路，细菌污染降低，减少了输液反应的发生[21]。药液配制时间明显缩短，提高救援成功率[22]；无需临时计算溶剂用量，配制准确度高，无药液残留，且对环境、技术要求不高，降低了人工、设施及耗材成本；无需借助注射器反复穿刺橡胶塞，不溶性微粒显著减少，刺伤、划伤等意外事情可避免。虽单价高于传统粉针产品，但其在废弃物处理成本、人工成本以及输液后静脉炎发生率的减少方面展现出了一定的优势。此外国内双室袋产品的生产企业超过5家，且在原材料上摆脱了对进口的依赖，5种粉-液双室袋产品已纳入医保目录，符合可及性要求。
粉-液双室袋为新兴产品，仅有23篇符合纳入条件。外文文献较少，仅纳入2篇。因多室袋与双室袋原理一致，故将以多室袋为研究对象的文献也纳入。期待随着粉-液双室袋在我国广泛应用，未来可获得高质量、精细化的研究数据，以开展更全面、可靠的综合评价研究。
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