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脂肪性肝病（脂肪肝）是由各种原因引起的以肝细胞弥漫性脂肪变为病理特征的一种临床综合征，多数患者伴有代谢性疾病、心血管疾病与胆道系统疾病。根据流行病学调查研究显示：全球25%的成人患有脂肪肝，我国脂肪肝的患病率高达27%且有逐渐年轻化的趋势[1]。脂肪肝可逐步发展为肝炎、肝硬化甚至肝癌，故而早期干预脂肪肝的发展是保障广大人民健康与减轻国家医疗负担的重要举措。现代医学主要通过调整生活方式、应用抗肝损伤及抗代谢紊乱的药物（如他汀类）进行治疗。目前，中西医结合治疗脂肪肝越来越被当代社会推崇。降脂护肝胶囊是原湖州福音医院中医科老中医赵文敏主任医师多年的经验用方，于20世纪90年代已在该院推广使用，并形成院内协定处方。其由山楂、姜黄、茵陈、葛根和决明子五味中药组成，具有平肝降脂、活血化瘀的作用，将其与西药配合应用对脂肪肝的治疗效果显著[2-3]，但其作用机制尚不明确。本文旨在应用网络药理学的方法对降脂护肝胶囊的作用机制进行探究，以期为日后的实验研究与临床应用提供一定的理论依据。
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本研究采用计算系统生物学实验室的中药系统药理学数据库和分析平台 (TCMSP；http://lsp. nwu.edu.cn/tcmsp.php) 与Traditional Chinese Medicines Integrated Database (TCMID；http://119.3.41.228:8000/tcmid/search/) 检索中药姜黄、茵陈、葛根和决明子的活性成分。因山楂在TCMSP数据库中未收录，笔者应用TCMID对山楂进行活性成分检索，利用TCMID对其余中药的活性成分进行补充。根据化合物口服生物利用度 (OB) 与类药性 (DL) 进行筛选，OB 阈值设为 OB≥30%，DL 阈值设为 DL≥0.18[4-5]。此外，由于齐墩果酸、熊果酸、葛根素、姜黄素和6,7-二甲氧基香豆素等化合物已被证实具有较好的降脂作用，而且在降脂护肝胶囊中的含量也较高，故将上述化合物也纳入活性成分范围内[6-8]，并通过TCMSP数据库获取成分靶点。
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以 “fatty liver” “liver steatosis”等为关键词检索 GeneCard（https://www.genecards.org/）数据库与OMIM数据库（https://omim.org/），收集与脂肪肝相关的作用靶点[9]。
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为明确疾病靶点与药物靶点之间的关系，将两部分靶点进行交集，输入 Cytoscape软件构建化合物-靶点网络。Cytoscape 软件的核心架构是网络，每个节点是基因或活性成分，节点与节点之间的连接代表这些生物分子之间的相互作用，节点的度值代表网络中节点与节点相连的数目，度值越大说明该活性成分或靶点处于越核心的位置。
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为更深层次探究靶点之间的相互作用关系，将交集所得的共同靶点上传至线上软件String10.5 (http://stringdb.org)，构建蛋白相互作用网络。物种选择为 Homosapiens，置信度设置为>0.9，其余参数保持默认设置，获取 PPI 网络。
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利用 R Project 中的 org.Hs.eg.db 程序包（http://www.bioconductor.org/packages/ release /data /annotation/html/org.Hs.eg.db.html）将基因 symbols 转变为 Entrez IDs，进而利用 clusterProfiler 程序包（3.6 版）（http://bioconductor.org/packages http://bioconductor.org/packages/release/bioc/html/clusterProfiler.html）对网络进行 GO 分析和 KEGG 通路分析。设定 P<0.05，并按照涉及的靶点数目多少进行排序，获取 GO 富集分析的前20个条目以及 KEGG 富集的前 20 条信号通路[10]。
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通过TCMSP数据库检索到决明子活性成分68个，姜黄活性成分52个，葛根活性成分18个，茵陈活性成分53个，通过TCMID数据库检索到山楂活性成分94个，茵陈活性成分58个，姜黄活性成分109个，葛根活性成分51个，决明子活性成分57个。根据OB≥30%与DL≥0.18，筛选出决明子活性成分14个，葛根活性成分4个，茵陈活性成分13个，姜黄活性成分3个，山楂活性成分3个。将山楂中的齐墩果酸、熊果酸、咖啡酸、金丝桃苷、表儿茶素，葛根中的葛根素、黄豆苷元，姜黄中的姜黄素、双去甲氧基姜黄素、去甲氧基姜黄素、二氢姜黄素与茵陈中的滨蒿内酯，纳入活性成分范围。其中，MOL000358（β-谷甾醇）为茵陈和葛根的共有成分，MOL000953（胆甾烷醇）为姜黄和决明子的共有成分，MOL000449（豆甾醇）为决明子和姜黄的共有成分。按照类别计数符合标准的活性成分共计46个，部分化合物见表1。通过TCMSP数据库获取上述中药活性成分的靶点，除去重复靶点，共获得靶点133个。
表 1 降脂护肝胶囊部分活性成分
化合物编号 化合物名称 口服生物利用度 类药性 MOL000953 胆甾烷醇 37.87 0.68 MOL000493 菜油甾醇 37.58 0.71 MOL005043 (3β,24R)-麦角甾-5-烯-3-醇 37.58 0.71 MOL000354 异鼠李素 49.60 0.31 MOL000358 β-谷甾醇 36.91 0.75 MOL004609 茵陈黄酮 48.96 0.41 MOL005573 芫花素 37.13 0.24 MOL007274 玄参黄酮 30.35 0.30 MOL008039 异茵陈黄酮 57.40 0.41 MOL008040 异泽兰素 46.11 0.33 MOL008041 泽兰素 42.55 0.37 MOL008043 茵陈色原酮 57.56 0.31 MOL008046 去甲氧基茵陈色原酮 52.33 0.25 MOL008047 阿特匹林A 68.32 0.24 MOL000098 槲皮素 46.43 0.28 MOL000392 芒柄花黄素 69.67 0.21 MOL006466 红镰玫素 45.55 0.24 MOL002959 3'-甲氧基大豆黄素 48.57 0.24 MOL003629 大豆苷元 47.27 0.67 MOL002268 大黄酸 47.07 0.28 MOL002281 决明内酯 46.46 0.24 MOL000449 豆甾醇 43.83 0.76 MOL000471 芦荟大黄素 83.38 0.24 -
从GeneCard 与OMIM数据库去除重复基因后，获得与脂肪肝相关的靶点7406个。
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将“2.1”中的133个降脂护肝胶囊活性成分靶点与“2.2”中的7406个脂肪肝靶点，输入Venny2.1软件绘制韦恩图，两者进行交集后，获得疾病-药物成分共同靶点118个，见图1。采用Cytoscape软件构建的活性成分-靶点网络，该网络共包含157个节点(39个化合物节点，118个靶点节点)和327条边，其中，红色节点表示化合物，绿色节点表示药物靶点，连接化合物与靶点的边表示它们之间有作用关系，见图2。表2列出了化合物-靶点网络中的关键节点、类别及其度值。活性成分度值排名前5位的是槲皮素（quercetin）、黄豆苷元（daidzein）、熊果酸（ursolic acid）、葛根素（puerarin）和异鼠李素（isorhamnetin），这5种化合物的节点数分别是71、37、27、25和16。靶点度值排名前5位的是前列腺素过氧化物合酶1（PTGS1）、核受体共激活因子2（NCOA2）、丝氨酸蛋白酶1（PRSS1）、雌激素受体2（ESR2）和雄激素受体（AR），分别能与26、17、13、11和11个化合物发生相互作用，体现了中药多成分、多靶点的特性。
图 1 降脂护肝胶囊化学成分作用靶点与脂肪肝相关病例靶点交集分析
图 2 降脂护肝胶囊活性成分-靶点网络
表 2 化合物-靶点网络的关键节点及其度值
名称 类别 度值 名称 类别 度值 槲皮素 化合物 71 芦荟大黄素 化合物 12 黄豆苷元 化合物 37 β-谷甾醇 化合物 12 熊果酸 化合物 27 芒柄花黄素 化合物 11 PTGS1 基因 26 ESR2 基因 11 葛根素 化合物 25 AR 基因 11 NCOA2 基因 17 ESR1 基因 11 异鼠李素 化合物 16 GSK3B 基因 10 PRSS1 基因 13 PPARG 基因 10 -
应用String软件构建PPI网络(图3)，在此网络图中包含103个节点、474条边，同时得到网络中关键靶点的频次 (图4)。根据“度值>均值”筛选出关键节点38个，包括：CCND1、ESR1、EGFR、RELA、FOS、NCOA1、MAPK8、APOB、IL6、NCOA2、PRKCA、RB1、AR、ATF2、RHOA、CASP3、CASP8、CCNB1、ERBB2、PCNA、VEGFA、CYP1A1、GSK3B、MYC、PPARG、CDKN1B、CTSD、HIF1A、P4HB、PSMD3、BARD1、BCL2、CHRM2、ESR2、IGFBP3、NOS3、PGR、PTPN6。度值最高的是CCND1，度值为17；其次为ESR1，度值为16；EGFR、RELA的度值为15，FOS、NCOA1度值为14。度值大的靶点提示在网络调控中起关键作用，且很可能是降脂护肝胶囊治疗脂肪肝的关键靶点。
图 3 降脂护肝胶囊蛋白质-蛋白质相互作用网络
图 4 降脂护肝胶囊作用的关键靶点
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GO富集条目（图5）主要包括：DNA结合转录因子结合、RNA聚合酶Ⅱ特异性DNA结合转录因子结合、核受体活性、配体激活转录因子活性、DNA结合转录激活活性、RNA聚合酶Ⅱ特异性、DNA结合转录激活活性、类固醇激素受体、类固醇结合、整合素结合、核受体结合等。KEGG富集信号通路（图6）主要包括：PI3K-Akt信号通路、人巨细胞病毒感染、癌症中的微小RNA、乙型肝炎、EB病毒感染等。其中，PI3K-Akt信号通路的靶点主要包括：GF、RTK、CK、CKR、GPCR、PKC、NOS、Raf、GSK3、Myc、CCND1、p27、Cyclin、p27Kip1、Bcl-2、CASP9、CREB、Mcl-1、NF-ĸB。乙型肝炎的靶点主要包括：Fas、JNK、c-Myc、SAPK、NF-ĸB、IĸB、Bcl2、CASP8、CASP3、CASP9、pRb、PKC、Survivin、ATF2、CREB、PCNA、Raf、AP-1、ELK-1、IL6（图7、图8）。
图 5 降脂护肝胶囊GO富集分析
图 6 降脂护肝胶囊KEGG富集分析
图 7 PI3K-Akt信号通路图
图 8 乙型肝炎通路图
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中医学认为脂肪肝病位在肝，病因主要与过食肥甘厚腻、嗜酒无度有关，疾病早期多为脾失健运，痰湿内生，湿郁化热；疾病后期多见热灼营阴，炼液成痰，痰瘀互结，故而脂肪肝在早期应以清利湿热为主，在后期当在清利湿热的基础上佐以活血化瘀。临床上脂肪肝患者早期无特征性症状，故而容易被患者忽视，当疾病进展到一定程度，患者才来到医院寻求治疗。降脂护肝胶囊以清利湿热、祛瘀活血为治疗原则，对脂肪肝后期具有良好的治疗作用。方中山楂消食化积、行气活血、降脂化浊，茵陈清利湿热、疏肝护肝，两者针对痰瘀互结之病机根本，共为君药；葛根通经活络，解酒毒降脂为臣药；决明子清肝通便泄浊，姜黄活血行气为佐使药。现代药学研究表明，山楂的主要化学成分主要有槲皮素等黄酮类化学成分，以及熊果酸等三萜酸及绿原酸、柠檬酸等有机酸等。研究表明，其中总黄酮及三萜酸等化学成分是山楂降脂作用的主要活性成分，可以抑制低密度脂蛋白的氧化修饰，减少脂质过氧化物的形成，发挥降血脂的作用[11-13]。茵陈的化学成分主要有6,7-二甲氧基香豆素类、绿原酸、对羟基苯乙酮和挥发油等化学成分，这些成分也是茵陈的降脂和保肝的主要活性成分[14-16]。葛根的化学成分主要有葛根素等异黄酮化合物，这类化合物具有降脂和保肝作用，是葛根降脂作用的主要活性成分[17-19]。决明子的主要化学成分为蒽醌类物质，研究表明决明子蒽醌能减少肠道对胆固醇的吸收，增加排泄，能抑制血清胆固醇升高和主动脉粥样硬化斑点形成，能明显增加血清 HDL-C含量及提高HDL-C/TCM 比值，通过反馈调节 LDL代谢，降低血清胆固醇水平，延缓和抑制动脉粥样硬化斑块的形成，改善体内胆固醇的分布[20-21]。姜黄的主要化学成分为姜黄素类不饱和二酮类物质，研究表明姜黄素具有降低高脂血症大鼠血清TC及LDL-C的作用，对家兔的动脉粥样硬化形成也有抑制作用[22-23]。此外，姜黄还可以增强阿伐他汀的降血脂作用[24]。综上，降脂护肝胶囊具有明确的中医学理论指导与物质基础，本文旨在通过网络药理学探究降脂护肝胶囊的作用机制，以期推广其临床应用。
本研究运用网络药理学研究方法共筛选出降脂护肝胶囊中的活性成分39个，作用靶点118个，体现了中药多成分、多靶点联合作用的整体性和关联性的特点。根据“活性成分-靶点”网络结果，进一步得到排名前5的关键化合物为槲皮素、黄豆苷元、熊果酸、葛根素和异鼠李素。现代研究表明，槲皮素主要通过抗氧化应激与抑制炎症小体激活改善胰岛素抵抗，从而减少脂质堆积并调节脂质代谢[25-27]；黄豆苷元在通过抗氧化改善脂代谢紊乱的同时可以调节能量代谢，其机制可能与棕色脂肪组织中解偶联蛋白1的表达增加有关[28-30]；熊果酸与葛根素主要通过抑制炎症反应发挥减少脂肪堆积的作用，其作用机制主要与上调AMPK和PPARa的表达,及下调SREBP-lc和ACC的表达有关[31-33]；现代研究表明，50 mg/kg剂量口服异鼠李素可以抑制小鼠肝内三酰甘油的含量，同时肝损伤标记物也得到相应改善，但其作用机制有待探究[34]。综上，降脂护肝胶囊可能是通过槲皮素、黄豆苷元、熊果酸、葛根素和异鼠李素等活性成分发挥抗氧化应激与抑制炎症反应干预脂肪肝的。
根据PPI网络分析结果和“活性成分-靶点”网络结果，降脂护肝胶囊干预脂肪肝的主要作用靶点有周期蛋白D1（CCND1）、雌激素受体1（ESR1）、表皮生长因子受体（EGFR）等，其中，CCND1与炎症反应和能量代谢有关；ESR1与EGFR除了与炎症反应相关外，还与血管生成有关，脂肪肝患者多伴有胰岛素抵抗，其并发症如肥胖症、高血压、糖尿病等可能会诱发新生血管疾病，如视网膜病变。GO功能富集分析结果发现，降脂护肝胶囊活性成分主要涉及氧化应激、细胞凋亡、炎症反应、激素抵抗等生物学过程；KEGG通路富集主要涉及PI3K-Akt信号通路、人巨细胞病毒感染、癌症中的微小RNA、乙型肝炎、EB病毒感染等信号通路，高相关度的通路主要包括炎症通路、病毒感染与癌症通路通路。PI3K-Akt可以调控各种不同细胞的功能，如代谢、生长、增殖、存活等；乙型肝炎通路主要与乙肝病毒感染的炎症反应相关。现代研究表明，脂肪肝与代谢以及炎症反应高度相关，在代谢紊乱的基础上，乙肝病毒感染使得炎症反应进一步加剧，可逐渐转变为不同类型的肝炎，若不及时干预可进一步发展为肝纤维化、肝硬化，甚至肝癌。
综上所述，降脂护肝胶囊可能是通过槲皮素、黄豆苷元、熊果酸、葛根素和异鼠李素等活性成分通过抑制炎症反应、抗氧化应激两条途径改善脂代谢，降低脂肪堆积，并防止脂肪肝进一步向肝癌方向转化，体现了一定的保肝作用。网络药理学分析是中医药基础研究的重要手段，但是基于中医药理论药材配伍的特点，还应当考虑中药活性成分的含量以及成分与成分之间的协同作用关系，这需要通过后续对海量数据处理算法的研发，此外，还需要通过实验验证网络药理学得出的结果以增强说服力。但无论如何，网络药理学的结果对临床应用与实验研究都具有一定的指导意义。
Mechanism of Jiangzhihugan capsule in treatment of fatty liver based on network pharmacology
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摘要:
目的 应用网络药理学方法，探讨降脂护肝胶囊（JZHG）治疗脂肪肝（FL）的可能机制，为其临床用药提供理论指导。 方法 利用TCMSP与TCMID检索JZHG的活性成分和靶点，通过GeneCard与OMIM数据库检索FL的相关靶点，并采用交集法筛选出二者的共同靶点，运用Cytoscape构建“活性成分-靶点”网络，利用STRING软件构建PPI网络。通过 Bioconductor 数据库以及R软件进行GO和KEGG富集分析。 结果 根据口服生物利用度和类药性筛选出46种活性成分，从GeneCard与OMIM数据库中筛选靶点7406个。成分靶点与疾病靶点取交集，获得118个共同靶点。这些靶点主要参与氧化应激、细胞凋亡、炎症反应、激素抵抗等生物学过程。其作用机制与PI3K-Akt信号通路，人巨细胞病毒感染和癌症中的微小RNA等信号通路有关。 结论 JZHG中的活性化合物干预脂肪肝的机制可能是通过抗氧化应激和抗炎等作用改善脂代谢，降低肝脏脂肪堆积实现的。 Abstract:Objective To explore the potential mechanism of Jiangzhihugan capsule (JZHG) for fatty liver (FL), and to provide a theoretical guideline for the clinical application of JZHG. Methods TCMSP and TCMID databases were used to search for the active components and targets of JZHG. GeneCards and OMIM database were used to search the FL related targets. The intersection method was used to identify the common targets of JZHG and FL. Cytoscape software was applied for the construction of active compounds-targets network map. Protein-protein interaction network was constructed by STRING software. Gene ontology functional enrichment analysis and KEGG pathway enrichment analysis were conducted with Bioconductor database and R software. Results 46 potential active components were screened out from JZHG. 7406 targets were retrieved through GeneCard and OMIM database. 118 genes were obtained from the intersection of component-target and disease-target. These genes were mainly involved with the response to oxidative stress, apoptosis, inflammatory response, hormone resistance and other biological processes. The mechanism was related to PI3K-Akt signaling pathway, human cytomegalovirus infection, microRNAs in cancer, etc. Conclusion The mechanism of active ingredients for FL in JZHG may be due to improving lipid metabolism and reducing liver fat accumulation through anti-oxidative stress and anti-inflammatory effects. -
Key words:
- Jiangzhihugan capsule /
- fatty liver /
- network pharmacology
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慢性非传染性疾病(NCD)简称慢性病，是心脑血管疾病、肿瘤、糖尿病、慢性呼吸系统疾病、慢性牙病、骨质疏松症、神经精神病、慢性肝肾疾病、慢性骨关节病、良性前列腺肥大和先天异常等疾病的总称[1]。因慢性病死亡的人数占全球死亡人数的60%[2]，在我国，慢性病所造成的经济负担占疾病总经济负担的50%以上[3]，慢性疾病带来的一系列问题已成为国内外学者关注的重点和难点。作为基层卫生服务的基础，社区在慢性疾病的防控中占据重要地位。然而，目前关于社区慢性病管理的研究虽然多，但结论并不一致，例如，国外研究结果显示该领域的研究主题分布于慢性病患者护理与教育、慢性病管理、慢性病治疗、慢性病患者生命质量评价与管理等部分，而我国的研究主题主要集中在糖尿病和高血压的相关研究[4-5]，且随着我国经济的快速发展，国外结论并不能完全适应我国国情。因此，本研究拟借助文献共现分析系统Bicomb2.0软件[6]及常用工具SPSS18，对发表于中国学术期刊网络出版总库中的社区慢性病管理研究文献进行数据挖掘分析，从时间分布、地域分布、机构、作者等内容出发，分析近10年内社区慢性病管理领域的研究现状和热点，以期为我国社区慢性疾病的防控体系提供科学参考和建议。
1. 资料与方法
1.1 数据来源
在中国学术期刊网络出版总库（《中国学术期刊（网络版）》、中国博士学位论文全文数据库、中国优秀硕士学位论文全文数据库）中，以“社区”+“慢性病管理”为主题词进行主题检索，时间限定为2010年1月至2020年1月，收集用于分析的文献资料。根据标题和摘要，排除所有非研究型论文，如综述、进展、会议、访谈、对话、稿约、介绍等。
1.2 研究方法
采用文献计量学分析方法，对纳入的社区慢性病管理研究论文分别从发表时间、地域分布、学术机构、来源期刊、基金类型等方面进行文献计量学分析。运用高频词低频词界分公式，确定出本次统计论文的高频关键词，进而揭示2010—2020年社区慢性病管理研究领域的研究现状与热点。
1.3 统计学方法
选用由中国医科大学崔雷教授研发的文献共现分析系统Bicomb 2.0软件工具和SPSS 18为研究工具，进行统计分析[3]。
2. 结果
2.1 社区慢性病管理研究型论文发表时间分布
2010年1月至2020年1月期间，共计发表相关文献1 427篇，其中，2017—2019年发表文献数量最多，平均每年超过200篇，具体见表1。
表 1 2010—2020年社区慢性病研究型论文发表时间分布情况发表年份 文献数量（篇） 2010 89 2011 104 2012 97 2013 108 2014 116 2015 132 2016 155 2017 216 2018 191 2019 213 2020① 6 总计 1 427 注：“①”表示统计至当年1月。 2.2 社区慢性病管理研究型论文发表地域分布
全部纳入的1 427篇文献中，中文文献1347篇（94.4%），英文文献80篇（5.6%）。其中第一作者单位为美国的29篇，澳大利亚14篇，英国、加拿大各5篇，德国、意大利、葡萄牙、巴西、塞尔维亚各1篇。国内各省、自治区、直辖市中，第一作者单位为北京的共计180篇，占全部文献的12.6%，具体见表2。
表 2 2010—2020年社区慢性病研究型论文发表地域分布(前10地区)地区 文献数量（篇） 占比（%） 北京 180 12.6 上海 141 9.9 广东 141 9.9 浙江 129 9.0 江苏 127 8.9 湖北 72 5.0 山东 54 3.8 四川 45 3.2 重庆 36 2.5 福建 35 2.5 2.3 社区慢性病管理研究型论文发表机构及来源期刊
发表论文数≥10篇的机构共15家，其中，以华中科技大学发文数量第一，共计36篇，具体见表3。1 427篇文献涉及期刊436种，其中，发文数量≥5篇的期刊73种，发文数量排名前10的期刊详见表4。
表 3 2010—2020年社区慢性病研究型论文发表机构(≥10篇)机构名称 文献数量（篇） 华中科技大学 36 复旦大学 24 北京大学 16 南方医科大学 15 郑州大学 15 中南大学 14 北京协和医学院 14 山东大学 13 南京医科大学 13 杭州师范大学 13 安徽医科大学 12 首都医科大学 12 东南大学 12 上海交通大学 12 天津医科大学 10 表 4 2010—2020年社区慢性病研究型论文来源期刊(前10期刊)期刊名称 文献数量 综合影响因子① 中国全科医学 70 1.601 中国社区医师 47 0.131 中国初级卫生保健 44 0.336 世界最新医学信息文摘 34 — 中国卫生产业 29 0.143 中国慢性病预防与控制 25 1.229 社区医学杂志 24 0.196 临床医药文献电子杂志 23 — 大家健康(学术版) 21 — 中国医药指南 18 0.113 注：“①”表示数据来源于中国知网；“—”表示中国知网未提供相关数据。 2.4 社区慢性病管理研究型论文受基金资助情况
纳入的1 427篇文献中，349篇受相关基金资助，占文献总数的24.5%。其中，国家级基金资助61篇，省部级基金资助114篇，以广东省、上海市最多，分别为15篇和14篇，占省部级基金资助论文的25.4%。
2.5 社区慢性病管理研究型论文高频主题词
本文以齐普夫第二定律和Donohue据此提出的高频词与低频词临界值分界计算公式为依据，对纳入的1 427篇文献中的关键词进行统计分析，以明确2010—2020年社区慢性病管理研究的热点问题[7-8]。纳入文献共涉及关键词1 769个，其中词频为1的关键词1 279个（I1），根据Donohue公式
$ n=\dfrac{1}{2}(-1+\sqrt{1+8{I}_{1}}) $ ，计算得n=50，即词频≥50的，为本次统计的高频关键词，详见表5。通过Bicomb2.0软件形成词篇和共现矩阵，并在矩阵基础上，应用SPSS 18进行研究主题的聚类分析，见图1、图2。表 5 2010—2020年社区慢性病管理研究型论文高频关键词关键词 出现频次 百分比（%） 累计百分比（%） 慢性病 557 10.03 10.03 慢性病管理 216 3.89 13.92 社区 214 3.85 17.77 社区卫生服务 145 2.61 20.38 健康管理 134 2.41 22.79 高血压 134 2.41 25.20 糖尿病 87 1.57 26.77 老年人 71 1.28 28.05 管理 65 1.17 29.22 健康教育 65 1.17 30.39 慢性疾病 59 1.06 31.45 影响因素 54 0.97 32.42 社区慢性病管理 50 0.90 33.32 3. 讨论
笔者利用Bicomb2.0及SPSS 18对近10年发表于中国学术期刊网络出版总库的社区慢性病管理研究文献进行客观分析，目的在于了解当下热点与难点，为我国社区慢性病管理研究和防治工作推广提供科学依据。
3.1 社区慢性病管理研究现状
本文分析结果显示，2010—2019年社区慢性病管理研究论文的发表数量呈逐年上升的趋势，特别是近3年，论文数量明显增加，2017—2019年共发表相关论文620篇，占全部论文的43.4%。表明有关社区慢性病管理研究在近几年得到重视且发展迅速，这可能与慢性病患者数量增加、经济发展进步导致对社区公共卫生投入的增加，以及患者更关注生活质量等原因有关。
从发表论文的地域分布来看，我国大多数省、市、自治区均有发表，但50.3%的论文分布于北京、上海、广东、浙江、江苏5省份，其中，北京发表的相关研究最多，占全部文献的12.6%；可能与上述5省份经济发达、科研实力强、相关政策支持力度大有关，也与首都北京作为政策起始制定地有关，同时也证明经济较发达的省份相对更加重视社区在慢性病管理中的作用。
从社区相关慢性病管理论文的产出机构及其性质可以看出，发文数≥10篇的研究机构集中于高等院校，是当前社区慢性病管理研究的主力，为我国社区慢性病管理研究提供了科学理论依据，原因可能为高等院校研究氛围浓郁、研究条件优良及研究人力资源充足等。
从来源期刊的数据分析来看，文章发表数量前10的期刊以《中国全科医学》杂志发文最多，说明上述期刊为当前我国社区的慢性病管理研究的主要交流载体和平台；同时通过期刊影响因子分析，仅《中国全科医学》综合影响因子>1，其余均<1或缺少影响因子，表明当前社区慢性病管理研究虽然受到越来越多研究者的重视，但研究水平较低，论文质量不高，这可能与该类研究集中于基层医院且样本量较少有关，同时也反映出该类研究具有巨大的提升潜力，值得更多关注。
由于基金论文学术价值较高，且可以反映某一研究领域内的前沿问题和研究动态，因此，本次文献分析也针对论文的基金资助情况进行分析。结果显示，24.5%的论文受到基金资助，其中国家级、省部级及其他基金占总资助的比例分别为17.5%、32.7%及49.9%，且受资助的城市中，以广东省、上海市最多，表明目前在社区相关的慢性病管理领域主要依赖其他基金资助，同时发达省市获资助比例最大，可能与我国社会主义初级阶段国情以及社区公共卫生服务还处于基础阶段、慢性病管理研究近年来逐渐起步等原因有关。
3.2 社区慢性病管理研究热点
通过共现矩阵和聚类分析研究本次文献的高频关键词后发现，社区的慢性病管理研究热点主要集中在对慢性病进行健康管理、针对慢性病的社区卫生服务、对糖尿病/高血压开展慢性病管理、面向老年人的健康教育以及影响因素分析等方面。可能与糖尿病、高血压患病人群基数较大、该类疾病主要群体为老年人，缺乏一定自我管理能力等因素有关。同时根据关键词分析，显示关于我国社区慢性病管理的研究尚未成熟，未形成较为成熟的管理体系，多数研究均属于探索阶段。
对于以上问题，笔者认为与我国政策和经费缺乏两大难题有关[9]，首先是我国医疗资源分配不均衡，社区卫生服务长期人员配备不足，医疗康复设备不完善，难以发挥有效的慢性病管理防治作用，导致需要慢性病管理服务的社区居民流向大型医院，加剧资源分配不均的现象。其次，关于社区慢性病防治研究的理论实践并未成熟，难以实现理想的控制效果，因此还有待于我国学者继续努力。
3.3 未来相关研究的启示
本文的文献计量学分析结果显示，我国社区慢性病管理研究在近年来受到各方越来越多的关注，且已经取得一定成果。例如，北京、上海、广州等发达城市先后开展社区慢性病综合管理研究，且受到各方基金的资助，高校作为理论研究的主力发挥重要作用，同时大多数研究立足于我国国情，对患病人数较多的糖尿病、高血压老年患者开展健康教育、社区卫生服务。另外，通过大量的文献研究，国内研究者已逐渐认识到社区在慢性病防治工作中的重要作用，但由于大多数研究存在样本量较少等原因，该类研究仍处于起步阶段。
因此，在延续前人成果的基础上，首要策略是增加对社区慢性病防治工作的投入，利用国家政策保证社区充分发挥慢性病防治工作的能动性，同时还可通过动员其他资金，如引进私企或外资减轻地方财政负担，并在社区建立慢性病医疗补助专项资金。其次，可在医药卫生制度改革时考虑增加社区慢性病防治工作的医疗人员，保证当地居民的医疗、保健需求。最后，还可利用互联网技术，建立社区互联网互助系统，定期更新慢性病自我管理的相关科学知识，通过医疗工作者与患者、患者之间的灵活沟通，实现慢性病防治的目的。
4. 小结
通过对2010年1月至2020年1月期间我国社区慢性病管理相关研究论文的分析，本研究得到以下结论：①社区慢性病管理的研究呈逐年上升趋势，研究地域主要集中在经济发达地区，高校为主要研究机构，但相关研究论文质量和学术水平较低，受国家资金资助较少。②社区慢性病管理研究热点集中且局限，尚未形成成熟的理论体系。但本文同样具有一定局限性，首先，主要集中在中国学术期刊网络出版总库发表的学术文献，范围较小且中文论文较多，其次，分析软件也有局限性，如Bicomb2.0只能分析已发表的文献[10]。笔者将进一步加大相关领域研究的广度和深度，为我国社区慢性病管理提供理论参考依据。
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表 1 降脂护肝胶囊部分活性成分
化合物编号 化合物名称 口服生物利用度 类药性 MOL000953 胆甾烷醇 37.87 0.68 MOL000493 菜油甾醇 37.58 0.71 MOL005043 (3β,24R)-麦角甾-5-烯-3-醇 37.58 0.71 MOL000354 异鼠李素 49.60 0.31 MOL000358 β-谷甾醇 36.91 0.75 MOL004609 茵陈黄酮 48.96 0.41 MOL005573 芫花素 37.13 0.24 MOL007274 玄参黄酮 30.35 0.30 MOL008039 异茵陈黄酮 57.40 0.41 MOL008040 异泽兰素 46.11 0.33 MOL008041 泽兰素 42.55 0.37 MOL008043 茵陈色原酮 57.56 0.31 MOL008046 去甲氧基茵陈色原酮 52.33 0.25 MOL008047 阿特匹林A 68.32 0.24 MOL000098 槲皮素 46.43 0.28 MOL000392 芒柄花黄素 69.67 0.21 MOL006466 红镰玫素 45.55 0.24 MOL002959 3'-甲氧基大豆黄素 48.57 0.24 MOL003629 大豆苷元 47.27 0.67 MOL002268 大黄酸 47.07 0.28 MOL002281 决明内酯 46.46 0.24 MOL000449 豆甾醇 43.83 0.76 MOL000471 芦荟大黄素 83.38 0.24 
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表 2 化合物-靶点网络的关键节点及其度值
名称 类别 度值 名称 类别 度值 槲皮素 化合物 71 芦荟大黄素 化合物 12 黄豆苷元 化合物 37 β-谷甾醇 化合物 12 熊果酸 化合物 27 芒柄花黄素 化合物 11 PTGS1 基因 26 ESR2 基因 11 葛根素 化合物 25 AR 基因 11 NCOA2 基因 17 ESR1 基因 11 异鼠李素 化合物 16 GSK3B 基因 10 PRSS1 基因 13 PPARG 基因 10
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