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盐酸安罗替尼（anlotinib hydrochloride, AL3818），商品名福可维，是一种以血管内皮生长因子（VEGF）受体、成纤维细胞生长因子(FGF)受体、血小板衍生生长因子（PDGF）受体、干细胞因子受体（c-kit）为靶点的新型口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）[1]。2018年5月在我国批准上市，这是我国药企自主研发的1.1类新药，截止目前已获批3个适应证，分别为三线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）、三线治疗小细胞肺癌（SCLC）以及二线治疗软组织肉瘤。安罗替尼对于治疗食管癌[2]、甲状腺髓样癌[3]和转移性肾细胞癌[4]等也有一定疗效。目前正在开展相关临床试验，以期获得药监部门批准更多的适应证。随着安罗替尼在临床上的推广应用，越来越多与其相关的药物不良反应（ADR）被报道。本文对安罗替尼上市后发表的有关其ADR的病例报道进行分析，以期为临床了解其ADR提供更多的真实数据，为更安全合理应用安罗替尼提供参考依据。
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以“安罗替尼”或“福可维”为关键词检索中国知网、万方和维普数据库，以“anlotinib”或“AL3818”为关键词检索Web of Science、Pubmed、Wiley Online Library数据库，检索时段为2018年5月至2020年6月，收集公开发表的与安罗替尼上市后相关ADR的病例报道。
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纳入标准：根据《药品不良反应报告和监测管理办法》，评价ADR与安罗替尼关联性为肯定、很可能或可能的病例报道。排除标准：①重复文献；②病例报道主要以观察个案疗效为主的文献；③对ADR描述不详细的文献；④临床试验；⑤综述。
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采用回顾性研究方法，详细阅读纳入研究的文献，提取患者的性别、年龄、既往病史、用药原因、合并用药情况（仅记录主要治疗药物）、用药剂量、出现ADR的时间、ADR名称及临床表现、针对ADR的处理方法及转归等信息，根据《监管活动医学词典》(MedDRA 22.1版)对ADR累及的系统/器官进行分类统计。
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共检索到89篇相关的病例报道文献，经过筛选得到符合要求的文献共18篇，合计纳入20个病例。对纳入的文献进行信息提取汇总，详细结果见表1。
表 1 安罗替尼致ADR案例报道统计表
序号 性别 年龄/岁 用药原因 合并用药 ADR名称 ADR处置 转归 再暴露 1[5] 男 50 NSCLC PD-1抑制剂 头晕、头痛、视物模糊、高血压 停药；甲钴胺片、羟考酮控释片、氨氯地平 好转 未使用 2[6] 男 59 NSCLC 无 食欲减退、乏力、低钠血症 停药；补钠、限水、托伐普坦 好转 未使用 3[7] 女 75 NSCLC 吉非替尼 皮下出血 停药 好转 未使用 4[8] 女 70 SCLC 无 头晕、高血压 停药 好转 未使用 5[9] 女 55 卵巢癌 无 肿瘤溶解综合征、头晕、视物模糊、尿隐血及蛋白尿 停药；水化、碱化尿液 好转 未使用 6[10] 男 39 NSCLC 无 手足综合征、高血压、高脂血症 减量至10 mg，5 d后停药；特比萘芬软膏、替米沙坦、阿托伐他汀钙片 好转 未使用 7[11] 女 36 NSCLC 无 高血压、急性心肌梗死 停药；抗血小板、调脂、改善循环 好转 未使用 8[12] 男 52 NSCLC 无 咳嗽、咯血 蛇毒血凝酶、云南白药 好转 未停药 9[12] 女 48 NSCLC 无 乏力、食欲减退、转氨酶升高、胆红素升高 腺苷蛋氨酸 好转 未停药 10[12] 男 74 NSCLC 无 头晕、乏力、高血压、蛋白尿 减量至10 mg；控制血压 好转 未停药 11[13] 女 67 NSCLC 替吉奥 过敏性紫癜 停药；抗感染、激素，保肾、利尿、补充白蛋白 好转 未使用 12[14] 女 76 卵巢癌 无 乏力、高血压、手足综合征 停药；卡托普利、氨氯地平 好转 未诱发ADR 13[15] 男 73 SCLC 无 间质性肺炎 停药；抗感染、激素、支持治疗 好转 未使用 14[16] 男 73 NSCLC 无 高血压 奥美沙坦、硝苯地平 好转 未停药 15[17] 男 68 NSCLC 无 高血压 硝苯地平、缬沙坦 好转 未停药 16[18] 男 69 NSCLC 无 口腔黏膜炎、支气管胸膜瘘 停药；抗感染、支持治疗 死亡 无 17[19] 女 61 NSCLC 无 头痛、恶心 停药 好转 未使用 18[20] 男 58 NSCLC 无 口腔黏膜炎、手足综合征、高脂血症、高血压、主动脉夹层 停药；手术、抗凝、控制血压 好转 未使用 19[21] 女 61 胶质母细胞瘤 无 血小板降低、高血压 停药；硝苯地平 好转 未使用 20[22] 女 66 胆管癌 无 咳嗽、胸闷、手足综合征、高血压 停药；抗过敏、美洛昔康片、控制血压 好转 未诱发ADR -
纳入研究的20个病例中，男性10例，女性10例，男女比例为1∶1。患者的平均年龄为61.5岁，年龄中位数为63.5岁（最小年龄36岁，最大年龄76岁）。
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使用安罗替尼治疗NSCLC的病例数最多，其中超说明书用药4例（20.0%），见表1。
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所有20例病例的起始给药方案均采用说明书推荐的给药方案，即口服安罗替尼12 mg/d，连续服药2周，停药1周。2例（10.0%）因发生不良反应减量至10 mg/d。
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使用安罗替尼的20例患者中，4例（20.0%）出现1种ADR，7例（35.0%）出现2种ADR，3例（15.0%）出现3种ADR，5例（25.0%）出现4种ADR，1例（5.0%）出现5种ADR，出现ADR共52例次。除6例次发生时间不详外，其余46例次ADR发生时间见表2。
表 2 用药后出现ADR的时间分布情况
ADR出现时间（t/d） 例次 构成比（%） 1～7 6 13.0 8～14 11 23.9 15～21 3 6.5 22～30 3 6.5 31～60 16 34.8 ≥61 7 15.2 合计 46 100.0 -
安罗替尼所致的ADR累及9个系统/器官，其中以血管与淋巴系统最为常见，其次是皮肤及皮下组织、神经系统、代谢系统等，详见表3。
表 3 ADR累及系统/器官及临床表现
系统/器官 临床表现（例次） 总例次 构成比（%） 血管与淋巴管 高血压(11） 11 21.15 皮肤及皮下组织 手足综合征(4）、皮下出血(1）、过敏性紫癜(1） 6 11.54 神经系统 头晕(4）、头痛(2） 6 11.54 代谢及营养类 食欲减退(3）、高脂血症(2）、低钠血症(1） 6 11.54 呼吸系统、胸及纵隔疾病 咳嗽(2）、咯血(1）、间质性肺炎(1）、支气管胸膜瘘(1） 5 9.61 胃肠系统 口腔黏膜炎(2）、恶心(1） 3 5.77 心脏 胸闷((1）、急性心肌梗死(1）、主动脉夹层(1） 3 5.77 眼睛 视物模糊(2） 2 3.85 其他 蛋白尿(2）、血尿(1）、转氨酶升高(1）、胆红素升高(1）、血小板降低(1）、乏力(4) 10 19.23 合计 52 100.00 -
20例病例中，大部分患者经处理后好转，1例（5.0%）停药且对症处理后死亡，见表1。
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安罗替尼在我国上市3年，上市时间短，与其相关的ADR病例报道数量较少，本文对18篇文献进行信息提取，仍提取到说明书未提及的ADR，包括过敏性紫癜、支气管胸膜瘘、急性心肌梗死和主动脉夹层。
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目前与安罗替尼相关的ADR案例报道数量较少，暂时无法通过纳入研究的20个病例的基本信息分析其与ADR之间的相关性。发生ADR的患者平均年龄为61.5岁，可能与中老年患者肿瘤发病率较高有关。
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从表2可以看到，大部分不良反应发生在用药2个月后。安罗替尼半衰期（t1/2）为（96±17）h，其较长的t1/2会使血药浓度升高导致药物积聚，连续给药后在第14天可达到最高血药浓度[23]。因此，安罗替尼说明书建议连续给药2周，停药1周。用药后第3周内ADR发生率比第1周和第2周低，可能与安罗替尼给药方案有关。但由于个体差异，ADR发生与时间的关系仍需进一步研究。
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VEGF是安罗替尼的作用靶点之一，研究表明VEGF抑制剂与各种心血管疾病（包括高血压、缺血性心脏病、心力衰竭、QT间隔延长和血栓栓塞）发生率增加相关[24-26]。提取到的52例次ADR中，累及的系统/器官分类占比最高的为血管与淋巴系统，均为高血压。与本文提取到的结果相同，安罗替尼的临床研究中，高血压也是最常见的ADR[27]之一。高血压是VEGF抑制剂常见的ADR且存在剂量依赖性，但其机制尚不明确[28]。使用安罗替尼致高血压应及时处理，控制血压最常用的是血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素II受体拮抗剂（ARB），若控制不佳，可以加用其他降压药（如钙离子拮抗剂、利尿剂、β受体阻滞剂等）。值得注意的是，安罗替尼通过CYP3A4酶代谢，应避免同时使用CYP3A4酶抑制剂（如维拉帕米或地尔硫䓬等）[27]。研究结果表明[29]，既往存在高血压病史、高龄和超重是VEGF抑制剂诱发高血压的重要危险因素。因此，具有高危因素的患者在临床上使用安罗替尼时，医生及临床药师更应密切关注患者血压以及因高血压引起的一系列并发症，并进一步研究这些因素之间复杂的相关性[30]。
VEGF抑制剂与可逆性后部白质脑病综合征(PRES)的风险增加相关[31]。1号病例[5]考虑可能为安罗替尼导致PRES，PRES通常是可控的，但若未能及时发现，可能会导致严重和永久性的中枢神经系统损伤，甚至死亡。针对PRES尚无较为成熟的防治方案，因此临床上应用安罗替尼应警惕PRES不良反应的相关症状，及时对症处理。
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研究表明，肾脏损伤与VEGF抑制剂有关，通常表现为蛋白尿，血尿，偶见血清肌酐升高[32]。VEGF抑制剂诱导蛋白尿的机制可能为抑制足细胞上的VEGF、诱导肾小球内皮细胞脱离和肥大以及导致肾小球血栓性微血管病等[33]。在ALTER-0303（安罗替尼治疗NSCLC Ⅲ期临床试验）研究中蛋白尿发生率为28.9%，建议尿蛋白≥2.0 g/L的患者应停用安罗替尼，直至蛋白尿<1.0 g/L，然后以较低的剂量恢复用药[27]。Zhang等[34]在一项真实世界研究中观察到使用安罗替尼后蛋白尿发生率为17.3%。本文也提取到蛋白尿2例次，血尿1例次。持续大量的蛋白尿会影响肾功能，对患有肾脏疾病和心血管疾病的患者危害更大，因此，定期监测和及时控制蛋白尿十分重要，建议对于决定开始使用安罗替尼的患者，应评估患者是否存在肾脏疾病，并在每个周期治疗前，进行尿蛋白定量检测。治疗上使用ACEI或ARB可减少蛋白尿，控制盐分摄入以及使用糖皮质激素可能会使足细胞的细胞骨架稳定从而减少蛋白尿[33]。
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在ALTER-0303研究中，发现安罗替尼所致的皮肤及其皮下组织ADR的患者中，有数例是由于手足综合征导致的药物减量[27]。本文提取到使用安罗替尼出现6例次累及皮肤及皮下组织的ADR。迄今为止，尚未阐明酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)导致手足综合征的确切机制，其可能机制[33]为：①毛细血管中的药物浓度增加；②血管修复受损，导致细胞凋亡和产生炎症；③干扰内皮细胞生存机制。严重的手足综合征会导致疼痛、感染甚至影响日常生活。因此，发生手足综合征的患者，应根据其严重程度予以治疗，在使用安罗替尼期间，建议患者使用软鞋垫等保护脚的压力点。对于手足综合征评级为1～2级的患者可局部使用润肤剂、抗生素或可的松软膏等处理，≥3级的应考虑停药[27,33]。
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本文观察到16号病例[18]使用安罗替尼后发生支气管胸膜瘘，这是目前考虑与安罗替尼相关的支气管胸膜瘘ADR首例报道，且该患者因支气管胸膜瘘死亡。安罗替尼说明书未提及支气管胸膜瘘不良反应，可能由于临床试验样本量较小、研究观察周期短有关，这也提示医生和临床药师应警惕说明书未提及的ADR。安罗替尼已获批3个适应证，预计有越来越多的患者因使用安罗替尼获益。但其ADR发生率较高（尤其是心血管系统），临床使用过程中应密切监测，同时应注意在长期使用过程中出现新的或严重的ADR。
本文的不足之处在于：①安罗替尼2018年5月在中国上市，应用时间较短，目前上市后发表的相关文献较少，因此本文获得的病例数较少；②由于不同的文章采用的不良反应分级版本不同，且部分文章未对ADR进行分级，因此本文未对不良反应分级进行统计分析。
Literature review and analysis of adverse drug reactions of anlotinib
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摘要:
目的 通过分析安罗替尼致不良反应的临床表现、发生特点、处置及转归情况，以期为临床安全合理应用安罗替尼提供有价值的参考依据。 方法 通过检索Web of Science、Pubmed、Wiley Online Library、中国知网、万方和维普数据库中有关安罗替尼上市后不良反应的病例报道，筛选后采用回顾性分析方法，对患者的基本情况、不良反应发生时间、特点、处理、转归以及累及的器官/系统等进行整理分析。 结果 共收集20例病例，男性10例，女性10例，年龄中位数为63.5岁（36～76岁）。不良反应多发生在用药后2个月内，共发生52例次，累及9个系统/器官，其中以血管与淋巴管类疾病最为常见（21.2%）。 结论 在安罗替尼临床推广应用后，心血管系统不良反应发生率较高，用药过程应密切监测，同时注意监测说明书中提及的和潜在的不良反应。 Abstract:Objective To review and analysis the clinical manifestations, occurrence rules, treatment and outcomes of adverse drug reactions caused by anlotinib in order to provide reference for safety and reasonable use of anlotinib in clinical practice. Methods The cases reports of anlotinib were searched in Web of Science, Pubmed, Wiley Online Library, CNKI, Wanfang and VIP. The basic patient information, adverse reaction time, characters, treatment, outcomes and involved systems or organs were collected and analyzed. Results A total of 20 cases were collected, 10 females and 10 males, with a median age of 63.5(36～76 years old). Adverse drug reactions mostly occurred within 2 months after the medication. 52 cases occurred in total, involving 9 systems/organs, of which blood and lymphatic system disorders (all were hypertension) were the most common (21.2%). Conclusion After the administration of anlotinib, the incidence rate of adverse reactions in the cardiovascular system is relatively high. The medication process should be closely monitored, and attention should be paid to monitoring the potential adverse reactions mentioned in the instructions. -
Key words:
- anlotinib /
- adverse drug reactions /
- retrospective analysis
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近年来，我国药品审评审批制度逐步完善，2005年原国家食品药品监督管理局发布《药品特别审批程序》，对突发公共事件亟需的应急药品可进行特别审批[1]。2016年原国家食品药品监督管理总局发布的《总局关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见》[2]，首次明确了优先审评审批的范围、程序和工作要求。2020年国家药品监督管理局发布《突破性治疗药物审评工作程序（试行）》等3个文件的公告[3]，进一步明确了3种药品加快审批途径。这一系列应急审批程序及加快审评工作规范的发布，对于应急药品供应、创新药物研发具有重要意义：①药品审批效率不断提高，创新药的研发时间明显缩短，适用患者可尽早获得需要的药物治疗；②激励创新药研发机构加大投入并提高创新能力；③在面对诸如新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情时，开辟绿色通道，相关疫苗及治疗药物迅速上市，在抗击疫情过程中发挥了重要作用。但总体来说，我国的药品应急审批制度起步较晚，实践过程中还在不断摸索，该研究通过分析对比我国与美国、欧盟、日本等国家与地区的药品应急审批制度，探讨进一步优化我国药品应急审批制度的思路和措施。
1. 我国实施药品应急审批的相关制度及应用现状
国家市场监督管理总局2020年1月发布的《药品注册管理办法》[4]，将我国药品加快上市注册程序分为突破性治疗、附条件批准、优先审评审批和特别审批程序。该4种程序的适用范围和审批阶段见表1。
表 1 我国药品应急审批程序对比名称 适用范围 申请阶段 突破性治疗药物 在药物临床试验期间，用于防治严重危及生命或严重影响生存质量的疾病且尚无有效防治手段或与现有治疗手段相比具有明显临床优势的创新药或改良新药等 在Ⅰ、Ⅱ期临床试验阶段，通常不晚于Ⅲ期临床试验开展前 附条件批准 治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药品，药物临床试验已有数据证实疗效并能预测其临床价值的；公共卫生方面急需的药品，药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值的；应对重大突发公共卫生事件急需的疫苗或者国家卫生健康委员会认定急需的其他疫苗，经评估获益大于风险的 药物临床试验期间 优先审评审批 临床急需的短缺药品、防治重大传染病和罕见病等疾病的创新药和改良型新药；符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格；疾病预防、控制急需的疫苗和创新疫苗；纳入突破性治疗药物程序的药品；符合附条件批准的药品 上市许可申请前 特别审批 突发公共卫生事件时，国家药品监督管理局依法决定的应急所需防治药品 提出注册申请前 1.1 突破性治疗
纳入到“突破性治疗”审评通道的药物，药审中心会优先处理有关沟通交流，加强指导并促进药物研发进程；在申报上市环节，该药物可纳入优先审评审批程序，审评时限缩短；上市申请阶段，药审中心会滚动接收其申报资料，并优先安排核查、检验等，这一系列措施可大大缩减新药从研发到上市的时间。2020−2022年间，共有12个药品通过突破性治疗程序上市（表2）。
表 2 2016−2022年我国加快审批途经的注册申请数及获批品种数年份
（年）突破性治疗（件） 附条件批准的
品种数（个）优先审评 特别审批的
注册申请（件）纳入的注册申请 批准的新药上市申请 纳入的注册申请（件） 批准上市品种数（个） 2016 − − − 193 7 − 2017 − − − 230 50 − 2018 − − − 313 83 − 2019 − − − 253 82 − 2020 24 0 6 219 121 59 2021 53 5 38 115 131 81 2022 56 7 31 74 75 51 注：数据来源于NMPA官网。 1.2 附条件批准
“附条件批准”目的在于缩短药物临床试验的时间，使其尽早应用于无法继续等待的危重疾病或公共卫生方面急需的患者。符合附条件批准上市情形的药物，可使用替代终点、中间临床终点或早期临床试验数据来反映药物的有效性，当这些数据能够提示药品的获益大于风险时候，即可申请附条件批准上市。2020−2022年间，共有75个药品通过附条件批准程序上市（表2）。附条件批准可以有效缩短临床研发所需的时间，但也存在一定的风险。因对药品上市时临床安全性等要求的降低，增加了疗效不确定的可能性[5]，存在安全有效性不足和资金浪费的风险，对于此类尚无充分证据的药品，平衡满足突发公共卫生事件药品需求和临床安全性可控，科学设计附条件批准方案，是监管部门面临的重要问题。
1.3 优先审评审批
“优先审评审批程序”自2016年发布以来，在实践经验基础上不断优化调整，适用范围更多地向具有明显临床价值、临床急需的药物聚焦，致力于将更多的临床价值显著、临床急需的短缺药品、防治重大传染病、罕见病、儿童用药、纳入突破性治疗程序、符合附条件批准的药品等纳入优先审评程序。同时加速审评时限，药品上市许可申请的审评时限一般为200个工作日，优先审评审批程序的审评时限缩短至130个工作日，其中临床急需境外已上市罕见病用药优先审评审批程序的审评时限为70个工作日。至2022年，共有1 300余件注册申请被纳入该程序，其中获批上市品种数为549个（表2）。
1.4 特别审批程序
“特别审批程序”其核心为出现突发公共卫生事件时，国家药品监督管理部门按照统一指挥、早期介入、快速高效、科学审批的原则，对应急处理所需药品进行特别审批，在申请受理、技术审评、抽样检验、行政审查等环节中优先处置，缩短审批时间。新冠肺炎疫情期间，特别审批程序在新冠病毒疫苗和治疗药物的审批中发挥了重大作用。2020年，共计59件与抗击新冠有关的中药、化学药、生物制品注册申请纳入该程序并完成技术审评，其中建议附条件批准上市1件，建议批准临床试验申请53件，增加适应证的补充申请5件。2021年与2022年分别审结81件及51件纳入特别审批程序的注册申请（均为新冠病毒疫苗和治疗药物），见表2。特别审批程序是一项制度性突破，但随着时间推移，该程序逐渐暴露出实施细节模糊、终止程序缺失等问题[6]，不能适应当今国家公共卫生形势的新变化。
我国药品监管部门正在积极推进药品加快上市审评审批制度的改革，并形成初步的监管体制。2023年3月，药审中心总结抗疫应急审批经验，结合已有快速审批制度，制定了《药审中心加快创新药上市许可申请审评工作规范（试行）》[7]。随着改革的发展，更多深层次的问题也会随之暴露。为从根本上解决审评时限长、效率低等问题，药品监管部门应借鉴发达国家的一些加快审评审批政策，并结合中国国情构建一个具有中国特色的药品应急审评审批机制。
2. 国外实施药品应急审批的相关制度及现状
2.1 美国
美国食品药品监督管理局（FDA）建立了4种药品应急审批的途径，包括快速通道（FT）、突破性疗法认证（BT）、优先审评（PR）及加速审批（AA）[8]。① FT：FT可以在药物研发的任何阶段由企业向FDA申请，主要针对在治疗严重的或危及生命的疾病方面具有一定潜力的新药审批。对进入FT的药物，FDA将进行早期介入，以使该药物“少走弯路”，加快研发进程。此外，申请人还可以在早期与FDA沟通，分阶段递交申报资料，不必一次性提交完整的申报资料，而FDA的审批将基于所治疗疾病的严重程度，按风险/效益原则进行评价。②BT：BT主要针对临床试验周期较长的药物，要求申请者提交早期临床试验数据，在药物临床试验阶段助力审批加速。③PR：PR在申请新药上市时提出，FDA会在60 d内做出是否批准优先审评的决定，主要针对与已上市药品比较有显著改进的药品上市申请，并不要求是具有全新分子实体的创新药，但临床疗效必须优于已上市药物。PR的时间为6个月，PR通道并不影响临床试验阶段的周期长短，也不降低审评标准。④AA：AA可使用替代终点、中间临床终点作为许可基础，允许在确切的治疗效果证据未全部收集到之前批准新药上市，主要针对治疗严重的、危及生命的疾病的新药，其批准一般附有条件，即药品具有可观察到的重大短期临床效果，而长期临床疗效则需进一步研究证明。这4种程序之间既存在差异又相互关联，同一个药品申请可适用多种应急审批途经。2018−2022年，FDA年均批准近50个新药，其中约68%的新药使用了一个或多个应急审批途径，具体见表3。
表 3 2018−2022年FDA通过加快审批途经批准的新药情况年份
（年）批准新药总数（个） 加快审批途经批准的新药数量（个） 使用1个或多个加快途经的新药数量及
占批准总数的百分比[个（%）]快速通道 突破性治疗 优先审查 加速审批 2018 59 24 14 43 4 43（72.9) 2019 48 17 13 28 9 29(60.4) 2020 53 17 22 30 12 36（67.9） 2021 50 18 14 34 14 37（74.0） 2022 37 12 13 21 6 24（64.9） 注：数据来源于FDA官网。 此外，美国还建立了紧急使用授权（EUA）制度，即公共卫生处于紧急状态或存在陷入紧急状态的危险时，FDA可对未批准上市的医药产品或已获批准上市医药产品的其他用途进行授权[9]。同时，一旦官方宣布紧急情况结束时，所有基于该声明发布的EUA将不再有效。EUA的发布、更新和终止通知将在《联邦公报》（FR）上公布，并在FDA与美国疾病控制与预防中心（CDC）官网上公告。自2004年EUA制度建立以来，2009年之前FDA只发布过2个EUA。2009−2010年为应对H1N1流感，FDA为22个产品发布EUA，包括药品、诊断试剂和医疗器械。2012年以来，FDA先后对H7N9流感病毒、埃博拉病毒、寨卡病毒、COVID-19等发布多个EUA产品。截至2023年6月，FDA共批准了15个COVID-19治疗药物和4个疫苗的EUA[10]。
2.2 欧盟
欧洲药品审评管理局（EMA）承担欧洲的药品审评审批工作，拥有来自欧盟各国的超过4 000多名专家组成的团队。EMA采取了多种新药应急审批的途径，包括附条件上市许可（CMA）、AA、特殊情况授权（EC）、优先药物审批（PRIME）等。
CMA主要针对未被满足的医疗需求，允许在临床数据不完整的情况下进行早期批准上市，上市后完成确证性临床试验。CMA的有效期为一年，可每年续签。上市许可持有人必须在规定的时间内履行特定义务，包括完成正在进行的或新的研究，或收集额外的数据。一旦上市许可持有人履行了所规定的义务，并且完整的数据证实该药物的益处继续大于其风险，上市许可就可以转换为标准上市许可（不再受特定义务的约束）。对于任何药物，如果新数据显示该药物的益处不再大于其风险，EMA可以暂停或撤销上市许可。2006−2016年间，EMA共有30个附条件上市药物获批，其中11个转为标准授权，2个因为商业原因撤回，其余17个仍处于附条件上市中[11]。
AA可将审批时间从标准程序的210 d缩短至150 d。申请人应证明其申报的医药产品预计具有重大公共卫生利益，特别是从治疗创新的角度来看。另外，申请人应提供有关GMP和GCP方面的信息，以便将常规GCP和批准前的GMP检查纳入加速评估程序。
EC允许患者获得无法根据标准授权批准的药物，在特殊情况下，EMA可能在没有全面数据的情况下授予上市许可。无法获得全面数据的原因在于只有极少数患者患有这种疾病，或是收集有关药物疗效和安全性的完整信息是不道德的。与附条件的上市许可不同，特殊情况授权可能在授权后也无法获得全面的数据。这些药物取得特定的授权后有义务接受EMA的监测约束。
此外，EMA还于2016年3月启动了PRIME计划，该计划目的在于加强对未满足医疗需求的药物，尤其是有潜力带来重大治疗成果的药物开发的支持。PRIME建立在现有的监管框架基础上，通过尽早与药物研发企业合作，为企业提供科学建议和加速评估，并确保患者只参与旨在生成必要数据的必要试验，从而充分利用有限的资源，使药物能够更早地到达患者手中。2016年1月至2021年6月，共有384个药物申请加入PRIME，其中95个被纳入该计划，年平均纳入率为25% [12]。2019−2022年EMA通过AA途经批准的新药情况见表4。
表 4 2019−2022年EMA通过加快审批途经批准的新药年份
（年）批准新药
总数（个）加快审批途经批准的新药数量（个） 附条件
上市许可加速审批 优先药物
审批特殊情况
授权2019 66 8 3 0 1 2020 97 13 6 8 5 2021 92 13 3 6 4 2022 89 9 5 8 5 注：数据来源于EMA官网。 2.3 日本
日本药品与医疗器械管理局（PMDA）负责新药审批，药品应急审批程序包括优先审评、先驱审查认定、附条件审批、再生医学产品有条件和有时限的批准、紧急授权、特例审批等。“优先审评”主要用于具有重大临床价值创新药物及孤儿药的注册审评，2021年，PMDA共批准了144个新药，其中56个通过优先审评，平均审批时间为223 d，同期标准审批时间为300 d。同时，PMDA为了减少不同审查员之间可能存在的人为因素干扰，制定了细致的审查标准化手册，改善了不同机构之间可能存在的信息传递滞后、人员沟通困难等问题，将药品审批时间大幅缩短。
“先驱审查认定”制度自2015年起开始试行，2020年正式提升到法规级别[13]。申请先驱审查的药品需满足治疗方法的突破性与革新性，针对重大严重影响生命质量的疾病或无法根治的疾病等要求。纳入先驱审查认定制度的药品享有优先咨询、加强预评估、优先审查等权力，该制度的审批时限为6个月，比以往减少一半。截至2023年6月，共有200余个药品申请加入先驱审查认定，其中25个药品被成功纳入，该25个药品中的17个已获批上市[14]。其余快速审批制度的对比见表5，通过快速审批，PMDA共批准了9个新冠治疗药，8个新冠疫苗产品（截至2022年末）[15]。
表 5 日本平时与紧急情况下的药品审批制度对比对比项目 平时根据药品性质进行审批 紧急情况下的快速审批 附条件审批 再生医学产品有条件和
有时限的审批特例审批 紧急授权 对象 罕见病用药产品、开创性用药产品或特殊用途用药产品以及其他有特殊医疗需求的用药产品 非同源再生医学及其他产品（细胞/组织产品、基因产
品等）在外国（拥有与日本医药制度同等标准的制度的国家）销售的医药产品和其他产品 所有医药产品 制度宗旨 对医疗需求量大，但很难对足够数量的受试者进行临床试验以验证其疗效和安全性的医药产品给予批准 考虑到再生医学产品的特点（产品质量参差不齐，药理作用表现不一），对那些经少量病例证实安全且假定有效的产品予以批准 为了在紧急情况下防止健康危害的扩散，批准在外国销售的医药产品等 药品和其他产品的安全性已得到确认，其疗效也已得到推定，因此可获得批准，以防止紧急情况下健康危害的扩散 有效性 确认 推定 确认 推定 安全性 确认 确认 确认 确认 2.4 国外相关做法的优势
美国、欧盟、日本的药品优先审评目标定位明确，均以临床需求为目的，旨在加快临床急需药品的审评上市，形成覆盖全流程的多通道、多机制、多模式优先审评体系。制度中具有明确的适用范围、纳入标准、具体申请、受理、审核、审评流程及相关细则。法规体系层次清晰、完整，可操作性强。药审部门制定沟通方案和计划、提前沟通、主动指导。同时，为保证上市药品安全有效，各国针对通过优先审评上市的药品建立了更为严格的上市后监管制度，明确职能定位、监管范围、监管方式、申请人责任和义务，确保监管的科学、规范、有效。美国、日本在推进药品监管领域加快上市注册程序同时，还设置紧急授权使用药品作为应对公共卫生或突发事件的措施。以上这些，都对我国有很好的借鉴意义。
3. 我国药品应急审批制度的思考及启示
3.1 完善药品应急审批制度建设
确定药品需求导向，进一步优化应急审批制度中的药品纳入范围，明确和细化纳入标准。建立符合我国国情的药品优先审评上市后的监管制度，对药品上市后研究、限制性适用、信息公开、撤销上市或转为普通上市，以及相关的强制性手段、法律责任等都应予以明确细化的规定[16]。
建立我国药品EUA制度。我国《中华人民共和国突发事件应对法》对突发事件的预防和应急准备等作出了明确规定，但目前仍缺少关于药品紧急使用授权的法律依据。建议建立我国药品EUA制度，组建由国家卫生健康委员会、药品监管部门及相关部门组成的EUA专业领导工作组协调、管理、实施EUA。应急情况下可考虑对未经药品监管部门批准上市的药品，在具有基础研发数据，可以证明其安全性和有效性的前提下，启动EUA。EUA是在公共健康利益受到严重威胁和药品安全有效评价之间寻找的平衡，遵循“边审批、边使用、边评估、边调整”的原则，可以与加快注册评审同步进行，及时补充调整新药的使用限制。同时，出台EUA实施细则，明确规定实施EUA的条件、发布程序、审评流程和要求、终止或撤销、产品覆盖范围、信息公开、告知义务、责任保护等[17]。
3.2 增强政府职能和优化人员配置
目前的药品应急审批程序主要从促进申请人与药审中心沟通、调整上市标准这两方面来提高新药注册的效率。我国虽设置了药品审评专家咨询委员会，但人员配置数量较欧盟、日本等较少，在药品审评过程中需要召开会议解决问题，或是申请过程中存在争议主动征询意见时提供相应的技术指导与决策建议，发挥作用有限。应积极推动审评审批人才培养和队伍建设，扩大药审专家职能，实现人员配置的优化和审评通过率的提升。
药品的上市审批过程中，申请方与监管部门、检验机构之间存在信息交流滞后的问题，应尽快推广和加强药审中心受理人员及项目管理人员的提前介入，争取受理问题在申报前得到解决，降低企业的创新风险，同时防止审评资源的浪费与人力、物力的消耗。
3.3 加强快速审批药品上市后监管
美国、欧盟、日本药品优先审评制度中，药审部门侧重沟通指导，并重视上市后药品的安全性与有效性，建立了严格的上市后监管制度。现阶段，我国加快上市注册程序对新药的开发促进作用较为明显，通过快速审批程序注册上市的药品逐年增多，为避免相关药物上市后出现无期望的临床疗效或存在安全性问题，急需加强快速审批药品上市后的监管工作，保证审批药物的安全有效。新版《药品注册管理办法》引入药品“加快上市注册程序”的同时也明确设立了上市退出机制。为实现此类特殊审评通道药品上市前、后安全监管工作的顺利衔接，可借鉴EMA的经验，细化特殊审评药品准入条件，将上市前风险管理体系的建立作为关键审评因素，上市后设置额外监测、风险沟通等安全监管制度进行有效衔接，从而实现对用药风险的持续监测和动态管理。
4. 结语
随着公众对药品上市的效率以及对突发事件应急药品供应的需求提升，我国药监部门也尽力在保障药品安全有效的前提下，出台一系列政策以尽量缩短紧急必需用药的审评审批时间。在应对新冠疫情过程中，药品应急审批工作已取得了诸多进展。然而，对比国外药品快速审批程序，我国目前仍处于发展阶段，因此需认真总结既往的工作经验，并在实践过程中不断完善。同时借鉴一些国外先进模式和监管方式，进一步改善我国药品应急审批制度体系和流程，提升药品审批效率，提高应对突发事件的药品保障能力。
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表 1 安罗替尼致ADR案例报道统计表
序号 性别 年龄/岁 用药原因 合并用药 ADR名称 ADR处置 转归 再暴露 1[5] 男 50 NSCLC PD-1抑制剂 头晕、头痛、视物模糊、高血压 停药；甲钴胺片、羟考酮控释片、氨氯地平 好转 未使用 2[6] 男 59 NSCLC 无 食欲减退、乏力、低钠血症 停药；补钠、限水、托伐普坦 好转 未使用 3[7] 女 75 NSCLC 吉非替尼 皮下出血 停药 好转 未使用 4[8] 女 70 SCLC 无 头晕、高血压 停药 好转 未使用 5[9] 女 55 卵巢癌 无 肿瘤溶解综合征、头晕、视物模糊、尿隐血及蛋白尿 停药；水化、碱化尿液 好转 未使用 6[10] 男 39 NSCLC 无 手足综合征、高血压、高脂血症 减量至10 mg，5 d后停药；特比萘芬软膏、替米沙坦、阿托伐他汀钙片 好转 未使用 7[11] 女 36 NSCLC 无 高血压、急性心肌梗死 停药；抗血小板、调脂、改善循环 好转 未使用 8[12] 男 52 NSCLC 无 咳嗽、咯血 蛇毒血凝酶、云南白药 好转 未停药 9[12] 女 48 NSCLC 无 乏力、食欲减退、转氨酶升高、胆红素升高 腺苷蛋氨酸 好转 未停药 10[12] 男 74 NSCLC 无 头晕、乏力、高血压、蛋白尿 减量至10 mg；控制血压 好转 未停药 11[13] 女 67 NSCLC 替吉奥 过敏性紫癜 停药；抗感染、激素，保肾、利尿、补充白蛋白 好转 未使用 12[14] 女 76 卵巢癌 无 乏力、高血压、手足综合征 停药；卡托普利、氨氯地平 好转 未诱发ADR 13[15] 男 73 SCLC 无 间质性肺炎 停药；抗感染、激素、支持治疗 好转 未使用 14[16] 男 73 NSCLC 无 高血压 奥美沙坦、硝苯地平 好转 未停药 15[17] 男 68 NSCLC 无 高血压 硝苯地平、缬沙坦 好转 未停药 16[18] 男 69 NSCLC 无 口腔黏膜炎、支气管胸膜瘘 停药；抗感染、支持治疗 死亡 无 17[19] 女 61 NSCLC 无 头痛、恶心 停药 好转 未使用 18[20] 男 58 NSCLC 无 口腔黏膜炎、手足综合征、高脂血症、高血压、主动脉夹层 停药；手术、抗凝、控制血压 好转 未使用 19[21] 女 61 胶质母细胞瘤 无 血小板降低、高血压 停药；硝苯地平 好转 未使用 20[22] 女 66 胆管癌 无 咳嗽、胸闷、手足综合征、高血压 停药；抗过敏、美洛昔康片、控制血压 好转 未诱发ADR 
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表 2 用药后出现ADR的时间分布情况
ADR出现时间（t/d） 例次 构成比（%） 1～7 6 13.0 8～14 11 23.9 15～21 3 6.5 22～30 3 6.5 31～60 16 34.8 ≥61 7 15.2 合计 46 100.0
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表 3 ADR累及系统/器官及临床表现
系统/器官 临床表现（例次） 总例次 构成比（%） 血管与淋巴管 高血压(11） 11 21.15 皮肤及皮下组织 手足综合征(4）、皮下出血(1）、过敏性紫癜(1） 6 11.54 神经系统 头晕(4）、头痛(2） 6 11.54 代谢及营养类 食欲减退(3）、高脂血症(2）、低钠血症(1） 6 11.54 呼吸系统、胸及纵隔疾病 咳嗽(2）、咯血(1）、间质性肺炎(1）、支气管胸膜瘘(1） 5 9.61 胃肠系统 口腔黏膜炎(2）、恶心(1） 3 5.77 心脏 胸闷((1）、急性心肌梗死(1）、主动脉夹层(1） 3 5.77 眼睛 视物模糊(2） 2 3.85 其他 蛋白尿(2）、血尿(1）、转氨酶升高(1）、胆红素升高(1）、血小板降低(1）、乏力(4) 10 19.23 合计 52 100.00
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