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抗新冠肺炎中药连花清瘟胶囊化学成分与临床功效研究进展

曾垣烨 何盈盈 唐庆龙 李康 顾妍秋 陈啸飞

张警文, 何旭辉, 夏天爽, 蒋益萍, 辛海量. 中药海龙抗D-半乳糖诱导衰老小鼠学习记忆损伤作用研究[J]. 药学实践与服务, 2022, 40(3): 259-264. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202201074
引用本文: 曾垣烨, 何盈盈, 唐庆龙, 李康, 顾妍秋, 陈啸飞. 抗新冠肺炎中药连花清瘟胶囊化学成分与临床功效研究进展[J]. 药学实践与服务, 2021, 39(4): 291-294, 361. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202011002
ZHANG Jingwen, HE Xuhui, XIA Tianshuang, JIANG Yiping, XIN Hailiang. Effect of traditional Chinese medicine Syngnathus on D-galactose-induced learning and memory impairment in aging mice[J]. Journal of Pharmaceutical Practice and Service, 2022, 40(3): 259-264. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202201074
Citation: ZENG Yuanye, HE Yingying, TANG Qinglong, LI Kang, GU Yanqiu, CHEN Xiaofei. Research progress on chemical composition and clinical efficacy of Lianhua Qingwen (LHQW) capsule, a traditional Chinese medicine (TCM) used to treat COVID-19[J]. Journal of Pharmaceutical Practice and Service, 2021, 39(4): 291-294, 361. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202011002

抗新冠肺炎中药连花清瘟胶囊化学成分与临床功效研究进展

doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202011002
基金项目: 国家自然科学基金项目(81973275、82003909);上海市科学技术委员会项目(19QA1411500)
详细信息
    作者简介:

    曾垣烨,本科,Email:zengyuanye@126.com

    通讯作者: 顾妍秋,硕士,研究方向:生物色谱法及应用,Email:cpuyanqiu@163.com陈啸飞,博士,副教授,硕士生导师,研究方向:复杂体系药物活性与靶标分析,Email:xfchen2010@163.com
  • 中图分类号: R284

Research progress on chemical composition and clinical efficacy of Lianhua Qingwen (LHQW) capsule, a traditional Chinese medicine (TCM) used to treat COVID-19

  • 摘要: 新型冠状病毒肺炎(COVID-19)疫情的爆发对人类健康与社会稳定造成了巨大威胁。随着病毒在全球迅速蔓延,针对新型冠状病毒(SARS-CoV-2)的药物开发及其相关研究成为医学领域的迫切问题。COVID-19归入中医学理论中的疫病范畴,连花清瘟胶囊(颗粒)屡次在重大疫情中发挥重要作用。既往研究表明,连花清瘟胶囊可能抑制MERS-CoV、SARS-CoV等多种病毒的生物活性。该文整理了历年国内外有关连花清瘟胶囊相关研究成果,从其化学成分、临床功效以及药理作用等方面进行综述分析,以期对连花清瘟胶囊抗病毒机制研究和新冠肺炎临床治疗提供科学依据。
  • 慢性非传染性疾病(NCD)简称慢性病,是心脑血管疾病、肿瘤、糖尿病、慢性呼吸系统疾病、慢性牙病、骨质疏松症、神经精神病、慢性肝肾疾病、慢性骨关节病、良性前列腺肥大和先天异常等疾病的总称[1]。因慢性病死亡的人数占全球死亡人数的60%[2],在我国,慢性病所造成的经济负担占疾病总经济负担的50%以上[3],慢性疾病带来的一系列问题已成为国内外学者关注的重点和难点。作为基层卫生服务的基础,社区在慢性疾病的防控中占据重要地位。然而,目前关于社区慢性病管理的研究虽然多,但结论并不一致,例如,国外研究结果显示该领域的研究主题分布于慢性病患者护理与教育、慢性病管理、慢性病治疗、慢性病患者生命质量评价与管理等部分,而我国的研究主题主要集中在糖尿病和高血压的相关研究[4-5],且随着我国经济的快速发展,国外结论并不能完全适应我国国情。因此,本研究拟借助文献共现分析系统Bicomb2.0软件[6]及常用工具SPSS18,对发表于中国学术期刊网络出版总库中的社区慢性病管理研究文献进行数据挖掘分析,从时间分布、地域分布、机构、作者等内容出发,分析近10年内社区慢性病管理领域的研究现状和热点,以期为我国社区慢性疾病的防控体系提供科学参考和建议。

    在中国学术期刊网络出版总库(《中国学术期刊(网络版)》、中国博士学位论文全文数据库、中国优秀硕士学位论文全文数据库)中,以“社区”+“慢性病管理”为主题词进行主题检索,时间限定为2010年1月至2020年1月,收集用于分析的文献资料。根据标题和摘要,排除所有非研究型论文,如综述、进展、会议、访谈、对话、稿约、介绍等。

    采用文献计量学分析方法,对纳入的社区慢性病管理研究论文分别从发表时间、地域分布、学术机构、来源期刊、基金类型等方面进行文献计量学分析。运用高频词低频词界分公式,确定出本次统计论文的高频关键词,进而揭示2010—2020年社区慢性病管理研究领域的研究现状与热点。

    选用由中国医科大学崔雷教授研发的文献共现分析系统Bicomb 2.0软件工具和SPSS 18为研究工具,进行统计分析[3]

    2010年1月至2020年1月期间,共计发表相关文献1 427篇,其中,2017—2019年发表文献数量最多,平均每年超过200篇,具体见表1

    表  1  2010—2020年社区慢性病研究型论文发表时间分布情况
    发表年份文献数量(篇)
    2010 89
    2011104
    2012 97
    2013108
    2014116
    2015132
    2016155
    2017216
    2018191
    2019213
    2020 6
    总计1 427
    注:“”表示统计至当年1月。
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    全部纳入的1 427篇文献中,中文文献1347篇(94.4%),英文文献80篇(5.6%)。其中第一作者单位为美国的29篇,澳大利亚14篇,英国、加拿大各5篇,德国、意大利、葡萄牙、巴西、塞尔维亚各1篇。国内各省、自治区、直辖市中,第一作者单位为北京的共计180篇,占全部文献的12.6%,具体见表2

    表  2  2010—2020年社区慢性病研究型论文发表地域分布(前10地区)
    地区文献数量(篇)占比(%)
    北京18012.6
    上海1419.9
    广东1419.9
    浙江1299.0
    江苏1278.9
    湖北 725.0
    山东 543.8
    四川 453.2
    重庆 362.5
    福建 352.5
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    发表论文数≥10篇的机构共15家,其中,以华中科技大学发文数量第一,共计36篇,具体见表3。1 427篇文献涉及期刊436种,其中,发文数量≥5篇的期刊73种,发文数量排名前10的期刊详见表4

    表  3  2010—2020年社区慢性病研究型论文发表机构(≥10篇)
    机构名称文献数量(篇)
    华中科技大学36
    复旦大学24
    北京大学16
    南方医科大学15
    郑州大学15
    中南大学14
    北京协和医学院14
    山东大学13
    南京医科大学13
    杭州师范大学13
    安徽医科大学12
    首都医科大学12
    东南大学12
    上海交通大学12
    天津医科大学10
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    表  4  2010—2020年社区慢性病研究型论文来源期刊(前10期刊)
    期刊名称文献数量综合影响因子
    中国全科医学701.601
    中国社区医师470.131
    中国初级卫生保健440.336
    世界最新医学信息文摘34
    中国卫生产业290.143
    中国慢性病预防与控制251.229
    社区医学杂志240.196
    临床医药文献电子杂志23
    大家健康(学术版)21
    中国医药指南180.113
      注:“”表示数据来源于中国知网;“—”表示中国知网未提供相关数据。
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    纳入的1 427篇文献中,349篇受相关基金资助,占文献总数的24.5%。其中,国家级基金资助61篇,省部级基金资助114篇,以广东省、上海市最多,分别为15篇和14篇,占省部级基金资助论文的25.4%。

    本文以齐普夫第二定律和Donohue据此提出的高频词与低频词临界值分界计算公式为依据,对纳入的1 427篇文献中的关键词进行统计分析,以明确2010—2020年社区慢性病管理研究的热点问题[7-8]。纳入文献共涉及关键词1 769个,其中词频为1的关键词1 279个(I1),根据Donohue公式 $ n=\dfrac{1}{2}(-1+\sqrt{1+8{I}_{1}}) $,计算得n=50,即词频≥50的,为本次统计的高频关键词,详见表5。通过Bicomb2.0软件形成词篇和共现矩阵,并在矩阵基础上,应用SPSS 18进行研究主题的聚类分析,见图1图2

    图  1  2010—2020年社区慢性病管理研究型论文高频关键词共现矩阵
    图  2  2010—2020年社区慢性病管理研究型论文的系统聚类树状图
    表  5  2010—2020年社区慢性病管理研究型论文高频关键词
    关键词出现频次百分比(%)累计百分比(%)
    慢性病55710.0310.03
    慢性病管理2163.8913.92
    社区2143.8517.77
    社区卫生服务1452.6120.38
    健康管理1342.4122.79
    高血压1342.4125.20
    糖尿病 871.5726.77
    老年人 711.2828.05
    管理 651.1729.22
    健康教育 651.1730.39
    慢性疾病 591.0631.45
    影响因素 540.9732.42
    社区慢性病管理 500.9033.32
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    笔者利用Bicomb2.0及SPSS 18对近10年发表于中国学术期刊网络出版总库的社区慢性病管理研究文献进行客观分析,目的在于了解当下热点与难点,为我国社区慢性病管理研究和防治工作推广提供科学依据。

    本文分析结果显示,2010—2019年社区慢性病管理研究论文的发表数量呈逐年上升的趋势,特别是近3年,论文数量明显增加,2017—2019年共发表相关论文620篇,占全部论文的43.4%。表明有关社区慢性病管理研究在近几年得到重视且发展迅速,这可能与慢性病患者数量增加、经济发展进步导致对社区公共卫生投入的增加,以及患者更关注生活质量等原因有关。

    从发表论文的地域分布来看,我国大多数省、市、自治区均有发表,但50.3%的论文分布于北京、上海、广东、浙江、江苏5省份,其中,北京发表的相关研究最多,占全部文献的12.6%;可能与上述5省份经济发达、科研实力强、相关政策支持力度大有关,也与首都北京作为政策起始制定地有关,同时也证明经济较发达的省份相对更加重视社区在慢性病管理中的作用。

    从社区相关慢性病管理论文的产出机构及其性质可以看出,发文数≥10篇的研究机构集中于高等院校,是当前社区慢性病管理研究的主力,为我国社区慢性病管理研究提供了科学理论依据,原因可能为高等院校研究氛围浓郁、研究条件优良及研究人力资源充足等。

    从来源期刊的数据分析来看,文章发表数量前10的期刊以《中国全科医学》杂志发文最多,说明上述期刊为当前我国社区的慢性病管理研究的主要交流载体和平台;同时通过期刊影响因子分析,仅《中国全科医学》综合影响因子>1,其余均<1或缺少影响因子,表明当前社区慢性病管理研究虽然受到越来越多研究者的重视,但研究水平较低,论文质量不高,这可能与该类研究集中于基层医院且样本量较少有关,同时也反映出该类研究具有巨大的提升潜力,值得更多关注。

    由于基金论文学术价值较高,且可以反映某一研究领域内的前沿问题和研究动态,因此,本次文献分析也针对论文的基金资助情况进行分析。结果显示,24.5%的论文受到基金资助,其中国家级、省部级及其他基金占总资助的比例分别为17.5%、32.7%及49.9%,且受资助的城市中,以广东省、上海市最多,表明目前在社区相关的慢性病管理领域主要依赖其他基金资助,同时发达省市获资助比例最大,可能与我国社会主义初级阶段国情以及社区公共卫生服务还处于基础阶段、慢性病管理研究近年来逐渐起步等原因有关。

    通过共现矩阵和聚类分析研究本次文献的高频关键词后发现,社区的慢性病管理研究热点主要集中在对慢性病进行健康管理、针对慢性病的社区卫生服务、对糖尿病/高血压开展慢性病管理、面向老年人的健康教育以及影响因素分析等方面。可能与糖尿病、高血压患病人群基数较大、该类疾病主要群体为老年人,缺乏一定自我管理能力等因素有关。同时根据关键词分析,显示关于我国社区慢性病管理的研究尚未成熟,未形成较为成熟的管理体系,多数研究均属于探索阶段。

    对于以上问题,笔者认为与我国政策和经费缺乏两大难题有关[9],首先是我国医疗资源分配不均衡,社区卫生服务长期人员配备不足,医疗康复设备不完善,难以发挥有效的慢性病管理防治作用,导致需要慢性病管理服务的社区居民流向大型医院,加剧资源分配不均的现象。其次,关于社区慢性病防治研究的理论实践并未成熟,难以实现理想的控制效果,因此还有待于我国学者继续努力。

    本文的文献计量学分析结果显示,我国社区慢性病管理研究在近年来受到各方越来越多的关注,且已经取得一定成果。例如,北京、上海、广州等发达城市先后开展社区慢性病综合管理研究,且受到各方基金的资助,高校作为理论研究的主力发挥重要作用,同时大多数研究立足于我国国情,对患病人数较多的糖尿病、高血压老年患者开展健康教育、社区卫生服务。另外,通过大量的文献研究,国内研究者已逐渐认识到社区在慢性病防治工作中的重要作用,但由于大多数研究存在样本量较少等原因,该类研究仍处于起步阶段。

    因此,在延续前人成果的基础上,首要策略是增加对社区慢性病防治工作的投入,利用国家政策保证社区充分发挥慢性病防治工作的能动性,同时还可通过动员其他资金,如引进私企或外资减轻地方财政负担,并在社区建立慢性病医疗补助专项资金。其次,可在医药卫生制度改革时考虑增加社区慢性病防治工作的医疗人员,保证当地居民的医疗、保健需求。最后,还可利用互联网技术,建立社区互联网互助系统,定期更新慢性病自我管理的相关科学知识,通过医疗工作者与患者、患者之间的灵活沟通,实现慢性病防治的目的。

    通过对2010年1月至2020年1月期间我国社区慢性病管理相关研究论文的分析,本研究得到以下结论:①社区慢性病管理的研究呈逐年上升趋势,研究地域主要集中在经济发达地区,高校为主要研究机构,但相关研究论文质量和学术水平较低,受国家资金资助较少。②社区慢性病管理研究热点集中且局限,尚未形成成熟的理论体系。但本文同样具有一定局限性,首先,主要集中在中国学术期刊网络出版总库发表的学术文献,范围较小且中文论文较多,其次,分析软件也有局限性,如Bicomb2.0只能分析已发表的文献[10]。笔者将进一步加大相关领域研究的广度和深度,为我国社区慢性病管理提供理论参考依据。

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  • 期刊类型引用(1)

    1. 张月婷,李新春,关玲霞,冯世军. 三七皂苷对动脉损伤后血管内膜炎症、应激和增生的影响. 中华实验外科杂志. 2023(07): 1347-1350 . 百度学术

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出版历程
  • 收稿日期:  2020-11-02
  • 修回日期:  2021-05-16
  • 网络出版日期:  2021-07-21
  • 刊出日期:  2021-07-25

抗新冠肺炎中药连花清瘟胶囊化学成分与临床功效研究进展

doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202011002
    基金项目:  国家自然科学基金项目(81973275、82003909);上海市科学技术委员会项目(19QA1411500)
    作者简介:

    曾垣烨,本科,Email:zengyuanye@126.com

    通讯作者: 顾妍秋,硕士,研究方向:生物色谱法及应用,Email:cpuyanqiu@163.com陈啸飞,博士,副教授,硕士生导师,研究方向:复杂体系药物活性与靶标分析,Email:xfchen2010@163.com
  • 中图分类号: R284

摘要: 新型冠状病毒肺炎(COVID-19)疫情的爆发对人类健康与社会稳定造成了巨大威胁。随着病毒在全球迅速蔓延,针对新型冠状病毒(SARS-CoV-2)的药物开发及其相关研究成为医学领域的迫切问题。COVID-19归入中医学理论中的疫病范畴,连花清瘟胶囊(颗粒)屡次在重大疫情中发挥重要作用。既往研究表明,连花清瘟胶囊可能抑制MERS-CoV、SARS-CoV等多种病毒的生物活性。该文整理了历年国内外有关连花清瘟胶囊相关研究成果,从其化学成分、临床功效以及药理作用等方面进行综述分析,以期对连花清瘟胶囊抗病毒机制研究和新冠肺炎临床治疗提供科学依据。

English Abstract

张警文, 何旭辉, 夏天爽, 蒋益萍, 辛海量. 中药海龙抗D-半乳糖诱导衰老小鼠学习记忆损伤作用研究[J]. 药学实践与服务, 2022, 40(3): 259-264. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202201074
引用本文: 曾垣烨, 何盈盈, 唐庆龙, 李康, 顾妍秋, 陈啸飞. 抗新冠肺炎中药连花清瘟胶囊化学成分与临床功效研究进展[J]. 药学实践与服务, 2021, 39(4): 291-294, 361. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202011002
ZHANG Jingwen, HE Xuhui, XIA Tianshuang, JIANG Yiping, XIN Hailiang. Effect of traditional Chinese medicine Syngnathus on D-galactose-induced learning and memory impairment in aging mice[J]. Journal of Pharmaceutical Practice and Service, 2022, 40(3): 259-264. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202201074
Citation: ZENG Yuanye, HE Yingying, TANG Qinglong, LI Kang, GU Yanqiu, CHEN Xiaofei. Research progress on chemical composition and clinical efficacy of Lianhua Qingwen (LHQW) capsule, a traditional Chinese medicine (TCM) used to treat COVID-19[J]. Journal of Pharmaceutical Practice and Service, 2021, 39(4): 291-294, 361. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202011002
  • 新型冠状病毒肺炎(COVID-19),是一种由新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染而导致的急性呼吸系统传染病,以飞沫传播和接触传播为主要传播途径,患者多呈现出发热、乏力、干咳等症状,重症患者还表现出呼吸困难,呼吸系统衰竭等。自2019年12月疫情爆发以来,COVID-19以传染性强、潜伏期长、传播速度快等特点迅速引起国内外关注,并于2020年1月30日被世界卫生组织(WHO)列入“国际关注的突发卫生事件”[1]。基于SARS病毒与新冠肺炎病毒的高度同源性,连花清瘟即被应用于COVID-19的治疗中。截止目前,连花清瘟胶囊已被列入了很多国家和地区的COVID-19诊疗方案[2]。因此,根据已有的实验研究成果以及相关临床数据,结合连花清瘟胶囊化学性质与药物作用特点,对其成分与功效等研究进展进行归纳综述,以期为连花清瘟抗病毒机制研究和新冠肺炎临床治疗提供参考。

    • 中药复方的化学成分研究对阐明其成分相互作用、药理机制、药效组分、配伍规律、拆方、指纹图谱和上市后再评价等后续工作的开展十分重要。刘金平等[3]通过IR、MS、1H NMR、13C NMR等波谱手段对连花清瘟胶囊中的化学成分进行了鉴定,其中主要成分有6类,包括蒽醌类:大黄酚、大黄素、芦荟大黄素等;黄酮类:刺芒柄花素、山奈酚、柚皮素等;萜类:五福花苷酸等;甾醇类:β-谷甾醇等;木脂素类:连翘苷、(+)-松脂素等;有机酸类:没食子酸、苯甲酸等。其主要有效成分大黄素有很强的抗炎抗菌药理活性,在体外还可通过抑制生物合成而发挥抗带状疱疹病毒的作用[4]

    • 大量研究表明,连花清瘟具有广谱抗病毒作用。窦颖等[5]对连花清瘟胶囊进行了体外抗病毒实验,实验表明连花清瘟胶囊对甲型H3N2流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、单纯疱疹病毒等均体现出一定抑制作用,其中对甲型H3N2流感病毒、副流感病毒Ⅰ型、呼吸道合胞病毒抑制作用最强。莫红缨等[6]进行了连花清瘟防治甲型H1N1流感病毒FM1毒株感染小鼠的实验研究,结果显示,连花清瘟胶囊可平衡机体免疫状态,以减轻FM1流感病毒引起的小鼠肺部炎性损伤,显著改善流感病毒引起的小鼠肺炎症状及延长生命率,对甲型H1N1流感病毒感染小鼠有保护作用,对病毒性感冒表现出较好疗效。

    • 连花清瘟是针对呼吸道病毒性感染性疾病制定的中药复方制剂, 具有透表宣肺、清热解毒的作用。发热是急性呼吸道病毒性疾病的常见首发症状,能否快速退热可作为评估抗感染治疗用药是否有效的重要指标之一。针对此次新冠肺炎,姚开涛等[7]采用回顾性研究方法,采集符合新冠肺炎诊断标准的普通型患者诊疗资料,进行关于连花清瘟治疗新型冠状病毒肺炎的临床分析。程德忠等[8]设置对照组,针对51例新型冠状病毒肺炎患者应用连花清瘟进行疗效分析。吕睿冰等[9]收集了2020年1月1~27日就诊疑似患者病例101例,进行连花清瘟颗粒联合西药常规疗法的回顾性评价研究,均得出了连花清瘟能够缩短发热持续时间,改善肌肉酸痛乏力,有效缓解发热乏力症状的结论。

    • 新型冠状肺炎的发病与肺部免疫有关。韩传映等[10]选取124例肺炎支原体肺炎患儿的临床资料,分为研究组与对照组各62例,对照组予以常规西药治疗,在此基础上研究组给予连花清瘟颗粒治疗,比较两组患儿细胞免疫功能、临床疗效指标以及治疗前后血清炎性因子水平、C反应蛋白(CRP)变化情况。发现研究组患儿细胞免疫功能指标均优于对照组(P < 0.05);研究组患儿肺啰音消失、止咳等所用时间短于对照组(P < 0.05);治疗后研究组患儿血清炎性因子水平与CRP浓度均低于对照组(P < 0.05)。说明肺炎支原体肺炎患儿给予阿奇霉素联合连花清瘟颗粒治疗可提高免疫功能,降低炎性因子水平,并缩短止咳、退热等所用时间的结论。

    • 炎症风暴,又称细胞因子风暴,于1993年由Ferrara首次提出[11],指机体免疫系统被病原体侵袭后,免疫细胞因子与免疫细胞之间的正反馈机制被过度激活,导致体液中大量细胞因子迅速产生的现象[12]。2005年出现在感染H5N1禽流感病毒患者体内的炎症风暴现象首度引发科学界与公众的广泛关注,随后研究表明,SARS病毒[13],H1N1病毒[14],H5N1病毒[15]以及H7N9病毒[16]等多种病毒也可导致炎症风暴。现有研究数据表明,患者感染SARS-CoV-2后,机体内细胞因子数目急剧增多,多种因子之间相互作用,引起急性肺损伤,最终导致急性呼吸窘迫综合征(ARDS),甚至死亡[17]

      目前临床上主要采用激素等免疫抑制类药物,实现对新冠肺炎感染下过激炎症蛋白因子的调控,但该种诊疗手段存在二次感染和延长病程的可能[18]。相对而言,将中药应用于调节新冠病毒引起的炎症风暴安全系数更高,毒副作用更小[19]。《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》(第七版试行[20])推荐使用连花清瘟胶囊进行中医治疗。研究表明,连花清瘟可以有效抑制病毒诱导的核转录因子- kB(NF-kB)活化以及白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、趋化因子(IP-10)基因的表达[21],在治疗小儿肺炎时,能降低血清中导致炎性的部分细胞因子水平,减缓炎症渗出物对功能的损伤,有效缓解病情[22]。同时,在一项新冠肺炎的网络药理学研究[23]中,有学者发现连花清瘟胶囊中槲皮素、木犀草素、谷固醇、柚皮素、芦荟大黄素等都具有一定的抗炎功效,能够对新冠肺炎中的炎症风暴水平起到抑制作用。其中,金银花提取物[18]还能通过降低急性损伤大鼠支气管肺泡灌洗液(BALF)中的细胞因子含量,减少ARDS大鼠体内炎性细胞浸润,缓解病情。以上研究表明,连花清瘟胶囊能够有效调节机体细胞因子释放,抑制“炎症风暴”,改善肺功能。

    • 血管紧张素转化酶2(ACE2)是一种外肽酶,与血管紧张素转化酶(ACE)基因高度同源,其水解Ang Ⅱ的产物Ang(1-7)能与Mas结合[24],起到抗炎症、提高血管通透性等作用。早在2003年非典时期,科学界就ACE2与冠状病毒之间的作用关系便有所研究。研究显示,ACE2是SARS-CoV的功能性受体,SARS与ACE2结合后抑制ACE2表达,造成ACE2与Ang II平衡状态被打破,肺部血管通透性增加,导致肺部损伤[25]。Lan等[26]研究发现,对结合ACE2至关重要的残基与SARS-CoV受体结合域(RBD)残基呈现出相似的侧链特性。这种结构和序列上呈现出的高度相似性提示两种病毒可能通过趋同进化,改善与ACE2的结合能力。Yan等[27]利用冷冻电镜技术,得出SARS-CoV-2能利用S蛋白RBD结合宿主细胞ACE2的结论。由此可见,ACE2对研究冠状病毒药物治疗与作用机制方面有重要意义。Chen等[28]采用UPLC-HRMS对连花清瘟的体内体外单体成分及其代谢产物进行分析,分别在体外、血、尿中获得了185、107、70个成分,并应用全二维生物色谱技术,对连花清瘟中与ACE2具有亲和活性的单体成分进行筛选,共得到8个与ACE2具有亲和活性的体内保留成分,并进一步通过表面等离子共振技术(surface plasmon resonance, SPR),分子对接技术及蛋白抑制活性测定,最终筛选得到大黄酸、连翘酯苷A、连翘酯苷I、新绿原酸4个化合物可与ACE2结合并显著抑制其活性。此项研究为连花清瘟防治COVID-19的分子机制及临床应用疗效提供了更确切的理论基础,推进了COVID-19的药物研发进程。

    • 干扰素(IFN-α)是一种多功能活性蛋白质,其本身并无抗病毒活性,但可以通过提升抗原表达促进机体对感染细胞的识别,具有阻断病毒的复制[29]、增强免疫细胞功能,调节系统免疫能力的作用,可以作为广谱抗病毒药物使用。Haagmans等[30]通过IFN-α预防性治疗被感染的短尾猴,能够在一定程度上抑制SARS-CoV的复制与传递,并降低I型肺泡上皮的病毒抗原的表达,改善肺部损伤。在SARS-CoV的治疗过程中,对于初期患者诊疗效用较好,说明IFN-α作为广谱抗病毒类药物能有效抑制冠状病毒,对于临床药物研究有重要意义。马元元等通过生物信息学探讨联合使用利巴韦林和IFN-α诊疗中东呼吸综合征冠状病毒的作用机制,发现IFN-α可能通过改变病毒感染相关的信号通路,实现抑制病毒并缓解病情的作用。基于新型冠状病毒与中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)、冠状病毒(SARS-CoV)一定的序列同源性,根据前期对MERS-CoV和SARS-CoV的相关研究可以将IFN-α试投入SARS-CoV-2治疗,IFN-α在新冠肺炎诊疗方案第七版(试行)中已作为可试用的抗病毒治疗药物。

    • 网络药理学是基于系统生物学理论,以“多基因、多靶点”为主要特性,了解药物毒性和有效性,揭示疾病发病机制与药物靶点网络关系的新兴学科[32]。不同于大多靶点明确的单一化学药物,以连花清瘟胶囊为代表的复方中成药,化学组分繁多,作用机制复杂,网络药理学的发展为该类药物作用机制研究提供了新的研究策略[32]。凌晓颖[33]在网络药理学基础上对连花清瘟胶囊的物质基础以及作用机制进行探讨后,通过药物与病毒靶点的交集分析得到67个共同靶点,总结出12个与连花清瘟方抗病毒有关的主要活性成分。在GO生物学分析67个潜在靶点能得到1 946个条目,分别涉及免疫、细胞因子、病毒受体等多个信号通路。同时,王林[23]映射连花清瘟与SARS-CoV-2的靶点后,筛选得到55个重合靶点,22个抗SARS-CoV-2的关键化合物涉及抑炎症、抗病毒、调节免疫等多项药理学作用。Hopkins等[34]联合55例新型冠状肺炎确诊病人的治疗状况与指标变化,构建了涉及153种有效活性化合物和52个靶点基因的PPI调控网络图,并通过多种信号通路有效改善患者症状。以上研究初步表明,作为复方中成药,连花清瘟具备多成分、多靶点、多途径发挥药效抗SARS-CoV-2病毒的特性。

    • 新冠肺炎的全球爆发对人类的健康及社会经济产生了巨大影响。然而,目前针对病毒的特效药物与疫苗的研究仍处于攻坚阶段。西药研发周期长,而在既有药物中未有对新冠肺炎具有良好疗效者。中成药在此次抗疫工作中发挥了独特的作用和优势。连花清瘟胶囊在防治冠状病毒引起的呼吸系统疾病方面具有扎实的临床基础。自新型冠状病毒肺炎爆发以来,连花清瘟胶囊被广泛应用于临床治疗,并屡次纳入《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》中。大量实验及临床研究已经表明,连花清瘟能够显著抑制SARS-CoV-2病毒的复制,控制疾病的进展。此外,连花清瘟还可通过明显改善发热、咳嗽等症状以缓解新冠肺炎患者的临床症状。现今已发现其抗COVID-19的主要作用机制包括通过抑制炎症以改善肺功能;作用于靶蛋白ACE2以减轻肺部损伤;通过上调INF-α的表达增强机体免疫等。然而,连花清瘟作为中药复方,其发挥疗效的单体活性成分及分子机制研究还不够深入,在很大程度上限制了其最大临床疗效的发挥。因此,对其活性成分的研究将是COVID-19治疗药物研发的重要途径。本课题组对连花清瘟复方中单体活性组分的筛选研究,初步表明连花清瘟的主要成分可显著抑制ACE2的功能活性,为后续小分子药物的发现与研究提供了数据基础和研究思路。

参考文献 (34)

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