肾衰竭对乳腺癌患者多西他赛暴露和不良反应的影响

周菊香; 王双英; 佘建涛; 曾贤良; 张继红

doi:10.12206/j.issn.2097-2024.202203068

肾衰竭对乳腺癌患者多西他赛暴露和不良反应的影响

doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202203068

1.
邵阳市中心医院：a. 药学部, b. 乳腺甲状腺外科, 湖南邵阳, 422000
2.
邵阳市中心医院：a. 药学部, b. 乳腺甲状腺外科, 湖南邵阳 422000

基金项目: 湖南省医学会医学科研基金临床药学项目（HMA202001016）

详细信息

作者简介:
周菊香，硕士，主管药师，研究方向：临床药学，Email:juxiang2011@126.com

通讯作者: 张继红，本科，主任药师，研究方向：药学，Email:zhangjihong1125@126.com

中图分类号: R737.9

Effect of renal failure on docetaxel exposure and adverse reactions in breast cancer patients

1.
a. Department of Pharmacy, b. Department of breast and Thyroid Surgery, Central hospital of Shaoyang, Shaoyang 422000, China
2.
a. Department of Pharmacy, b. Department of Breast and Thyroid Surgery, Central Hospital of Shaoyang, Shaoyang 422000, China

摘要: 目的探讨肾衰竭对乳腺癌患者多西他赛的药时曲线下面积（AUC）和不良反应是否有影响，以便对此类患者的多西他赛用药提供依据。方法采用回顾性研究方法，选择2019年1月至2021年11月我院收治的24例已行乳腺癌根治术的使用AC-T辅助化疗的乳腺癌患者。根据肾功能病例分为两组，肾衰竭组5例、肾功能正常组19例。收集两组患者的临床特征，包括性别、年龄、体重、体表面积；多西他赛使用剂量、血药浓度、药时曲线下面积；化疗前患者肝肾功能、白细胞计数及中性粒细胞绝对值。采用单因素线性回归分析多西他赛AUC的影响因素。收集患者使用多西他赛化疗后的不良反应：恶心呕吐、骨髓抑制、便秘及肝功能损伤。以CTCAE 4.0评价标准进行不良反应评价。结果肾功能衰竭组与肾功能正常组的临床特征：肌酐[908.0（819.0, 1018.0）μmol/L、54.8（52.0, 65.0）μmol/L]、肌酐清除率[4.9（4.3, 5.4）ml/min、86.3（59.3, 92.5）ml/min]，差异有统计学意义（P<0.001）。其他临床特征：体表面积[1.4（1.4, 1.5）m²、1. 6（1.5, 1.6）m²]、多西他赛给药剂量[70.4（69.4, 73.0）mg/m²、74.4（72.3, 91.2）mg/m²]、体重[（51.4±3.8）kg、（51.5±5.5）kg]，差异均无统计学意义（P>0.05）。多西他赛化疗前肝功能及白细胞、中性粒细胞绝对值均在正常范围内。两组患者使用多西他赛后AUC值[（1.6±0.6）mg·h/L、（1.8±0.8）mg·h/L]差异无统计学意义（P>0.05）。多西他赛AUC的线性单因素回归分析显示多西他赛滴注结束时的血药浓度与其有显著相关性（P< 0.001），而其患者体表面积、多西他赛给药剂量、体重、肝肾功能均与多西他赛AUC无相关性（P>0.05）。多西他赛化疗后两组患者不良反应：恶心呕吐（I度发生率：40%、57.9%，II度发生率：60%、42.1%）、骨髓抑制（I度发生率：60%、84.2%，II度发生率：20%、15.8%）、便秘（均出现轻度便秘）的发生率差异均无统计学意义（P>0.05）。结论肾功能衰竭并不影响乳腺癌患者多西他赛的暴露及使用多西他赛后出现的不良反应。
- 肾衰竭 /
- 乳腺癌 /
- 多西他赛 /
- 药时曲线下面积 /
- 不良反应
Abstract: Objective To investigate the influence of renal failure on the area under curve (AUC) and adverse reactions of docetaxel in breast cancer patients, and provide evidence for the dosage of docetaxel in renal failure patients. Methods A retrospective study was conducted on 24 patients with breast cancer who had undergone radical mastectomy and received AC-T adjuvant chemotherapy in our hospital from January 2019 to November 2021. According to renal function cases, the patients were divided into two groups: renal failure group (n=5) and normal renal function group (n=19). The clinical characteristics such as gender, age, body weight and body surface area of patients in two groups, docetaxel dose, blood concentration, area under the curve, liver and kidney function, white blood cell count and absolute value of neutrophil before chemotherapy were collected. Single factor linear regression was used to analyze the influencing factors of the AUC of docetaxel. Adverse reactions after chemotherapy with docetaxel including nausea and vomiting, bone marrow suppression, constipation and liver function injury were collected. CTCAE 4.0 evaluation standard was used to evaluate adverse reactions. Results The clinical characteristics of creatinine [908.0 (819.0, 1018.0) μmol/L vs 54.8 (52.0, 65.0) μmol/L] and creatinine clearance rate [4.9 (4.3, 5.4) ml /min vs 86.3 (59.3, 92.5) ml/min] of the renal failure group and the normal renal function group have significant difference (P<0.001), while no significant difference (P>0.05) were found in the body surface area [1.4 (1.4, 1.5) m² vs 1. 6 (1.5, 1.6) m²], docetaxel dose [70.4 (69.4, 73.0) mg/m² vs 74.4 (72.3, 91.2) mg/m²], body weight [(51.4±3.8) kg vs (51.5±5.5) kg]. Liver function, white blood cells and neutrophils were within the normal range before chemotherapy with docetaxel. There was no significant difference in AUC value [(1.6±0.6) mg·h/L vs (1.8±0.8) mg·h/L] between the two groups after chemotherapy with docetaxel (P>0.05). Linear univariate regression analysis indicated that the blood concentration at the end of docetaxel infusion was significantly associated with AUC of docetaxel (P<0.001), while the body surface area, dose of docetaxel, body weight, liver and kidney function were not correlated with AUC of docetaxel (P>0.05). After chemotherapy with docetaxel, adverse reactions of patients in the two groups: nausea and vomiting (grade I incidence: 40% vs. 57.9%, grade II incidence: 60% vs. 42.1%), myelosuppression (grade I incidence: 60% vs. 84.2%, grade II incidence: 20% vs 15.8%) and constipation (all mild constipation) had no significant difference (P>0.05). Conclusion Renal failure did not affect the exposure of docetaxel and the adverse reactions after chemotherapy with docetaxel in breast cancer patients.
- renal failure /
- breast cancer /
- docetaxel /
- AUC /
- adverse reaction

美沙拉嗪化学名为5-氨基水杨酸，是轻、中度溃疡性结肠炎有效的一线治疗药物。它直接作用于炎症黏膜，可抑制引起炎症的前列腺素合成、抑制炎症介质白三烯的形成而起抗炎作用，具有疗效好及毒副作用小等优点^[1-2]。美沙拉嗪口服后在体内被迅速吸收，在肠腔及肝脏中经N-乙酰转移酶代谢为主要产物N-乙酰-5-氨基水杨酸。一般认为，其在肠腔黏膜局部浓度越大越有利于发挥作用^[3]。

目前市售的美沙拉嗪药物有美沙拉嗪缓释颗粒剂（Etiasa）、美沙拉嗪肠溶片等剂型，考虑到人们的用药方便和美沙拉嗪的作用部位，课题组开发了美沙拉嗪药物的新剂型，即美沙拉嗪肠溶缓释颗粒剂，以期同时发挥药物肠溶和缓释的作用效果，均匀释放、定位起效，达到更好、更有效的治疗溃疡性结肠炎并减轻毒副作用的效果。为了考察美沙拉嗪新制剂与市售制剂的区别，本实验考察了美沙拉嗪新制剂临床前体内药动学特征，以市售制剂为参比，考察新制剂的相对生物利用度，进行药动学参数的比较评价；并且进一步考察了美沙拉嗪肠溶缓释颗粒剂的制剂学肠溶和缓释特点，评价作用部位释放情况，为该药新制剂提供系统可靠的临床前药动学数据，并为进一步的制剂工艺和处方的优化提供依据。

1. 仪器与试药

1.1 仪器

VARIAN 1200L型液相色谱-质谱联用仪（美国瓦里安公司）；Dionex SUMMIT高效液相色谱仪（美国戴安公司）；Jouan CR3i型多功能高速冷冻离心机（法国Jouan公司）；SAVANT SPD121P SpeedVac型减压离心浓缩仪（北京塞万特公司）；XS205 Dual Range型电子分析天平（梅特勒-托利多公司）。

1.2 试药

美沙拉嗪标准对照品（批号：100546-200902，含量：99.8%）、乙酰美沙拉嗪标准对照品（批号100711-200401，含量：99.3%）、氯唑沙宗标准对照品均由上海市药物（中药）代谢产物研究重点实验室提供；美沙拉嗪肠溶缓释颗粒剂（1 g/袋，批号DV121102-1A）为自研制剂；美沙拉嗪缓释颗粒剂（批号：07444，规格500 mg/袋，Ethypharm生产，法国）为市售制剂；甲醇（MERK公司）、乙腈（TEDIA公司）、甲酸（ROE SCIENTIFIC INC公司）均为色谱纯试剂；醋酸铵（江苏强盛功能化学股份有限公司）为分析纯；水为去离子水（经Hi-Tech水纯化系统自制）。

1.3 动物

健康、成年SD大鼠，体重180～220 g，雌、雄数量均等，年龄6～8周，购自上海斯莱克实验动物有限责任公司[许可证号SCXK（沪）2012-0005]。

2. 美沙拉嗪肠溶缓释颗粒剂的药动学研究

2.1 SD大鼠血浆中目标药物浓度分析方法

2.1.1 色谱条件及质谱检测条件

流动相为甲醇-5 mmol/L醋酸铵水溶液（85∶15）；流速为0.4 ml/min，进样量10 μl^[4-5]。

电喷雾离子源，负离子模式检测，多反应监测方式进行一/二级质谱分析。质谱检测工作参数如下：美沙拉嗪、乙酰美沙拉嗪和内标氯唑沙宗Q1(Mass)分别是151.7、193.8、167.8；Q3(Mass)分别是107.9、149.7、131.7；扫描时间0.33s，SIM宽0.7，Q1峰宽3.0；Q3峰宽2.0；Needle-4500V；Shield-25 V；雾化气为空气，48psi；干燥气为空气，300 ℃，20psi；毛细管电压为−35 V；碰撞能分别是13、14、19 V，碰撞气：1.84mTorr；检测器电压为1 650 V^[6-7]。

2.1.2 溶液的配制

精密称取美沙拉嗪、乙酰美沙拉嗪和内标氯唑沙宗适量，加甲醇溶解，配制成浓度为5 mg/ml的标准储备液，然后采用相应的流动相逐级稀释，得到系列混合工作溶液和内标溶液。同法制备质控标准样品的系列混合工作溶液和内标溶液。

2.1.3 血浆样品的处理

取100 μl血浆样品，加入氯唑沙宗溶液10 μl，涡旋；然后加入甲醇300 μl，涡旋3 min，离心10 min（8000 r/min）；吸取上清液250 μl，再离心5 min（12000 r/min）；吸取上清液100 μl待测。

2.2 分析方法的确证

2.2.1 特异性

在上述分析方法下，考察样品、内标和内源性物质的干扰情况。结果表明生物样品中的内源性物质不干扰美沙拉嗪和乙酰美沙拉嗪的测定，结果见图1。

图 1 SD大鼠血浆中美沙拉嗪、乙酰美沙拉嗪的LC-MS/MS典型谱图

A.空白血浆；B.最低定量限质控样品；C.中剂量质控样品；D.实测样品。

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2.2.2 线性范围和最低定量限

精密吸取美沙拉嗪和乙酰美沙拉嗪系列混合标准工作溶液，用空白血浆进行提取，配制成美沙拉嗪的浓度为0.1002、0.2004、0.501、2.004、5.01、10.02、20.04 μg/ml和乙酰美沙拉嗪的浓度为0.02012、0.0503、0.2012、1.006、5.03、10.06、20.12 μg/ml，进样分析后求得美沙拉嗪和乙酰美沙拉嗪的标准曲线方程分别为Y =0.6914C+0.0310（r=0.9993）、Y =3.1022C +0.0227（r=0.9999），线性范围为0.1002～20.04 μg/ml和0.02012～20.12 μg/ml，最低定量限分别为0.1002和0.02012 μg/ml（S/N>5）。

2.2.3 准确度和精密度

按照上述方法配制最低定量限、低、中、高4个浓度的质控标准样品，美沙拉嗪和乙酰美沙拉嗪质控标准样品浓度分别为0.1004、0.02004，0.2008、0.0501，2.008、1.002和16.064、16.032 μg/ml。结果表明，准确度和精密度满足生物基质样品测定要求。

2.2.4 基质效应和绝对回收率

在低、中、高3个浓度下，美沙拉嗪和乙酰美沙拉嗪在SD大鼠血浆中基质效应在70%～98%之间，绝对回收率在70%～90%之间，表明内源性物质对被测物质存在一定的抑制或增强的作用，但不影响样品的分析测定。

2.2.5 稳定性

血浆样品在室温下放置4h、−80 ℃保存60 d，处理后在自动进样器内放置24 h，以及3次冻融循环后样品均保持稳定，RSD在15%以内。结果表明，各生物基质样品在所考察的时间和条件下稳定，对测定结果的影响可以忽略。

2.3 药动学研究

12只成年、健康SD大鼠，雌性、雄性各半，随机分成2组，每组6只；分别灌胃给予自研制剂和市售制剂各0.1 g/kg。

分别于给药前及给药后的1、2、3、4、5、6、8、12、24、36和48 h，从SD大鼠眼眶取血，置肝素化EP管中，离心，取上层血浆，置于−80 ℃冰箱保存待测。按照上述样品前处理的方法对生物基质样品进行预处理，并进样分析，计算目标药物浓度^[8]。

数据处理：药动学数据以三因素方差分析和双单侧t检验进行统计分析。应用中国药科大学开发的药动学处理软件BAPP2.0程序计算有关药动学参数。

2.3.1 美沙拉嗪在SD大鼠体内的药动学参数

采用非房室模型法估算的以美沙拉嗪表征的两组成年、健康SD大鼠给予自研制剂和市售制剂0.1 g/kg后的体内药动学参数见表1，药时曲线见图2。

表 1 口服给药后体内以美沙拉嗪表征的药动学参数

样品	c_max (μg/ml)	t_max (h)	t_1/2 (h)	MRT (h)	AUC_0~48 (μg·h/ml)	AUC_0~∞(μg·h/ml)
自研制剂	5.66±0.77	4.3±0.8	15.92±4.64	18.21±4.76	53.94±4.03	59.49±7.24
市售制剂	6.74±0.41	5.0±1.1	13.97±3.40	16.97±3.56	66.49±5.16	71.68±8.85

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图 2 自制和市售美沙拉嗪的药时曲线图

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用梯形面积法(AUC)估算的以美沙拉嗪表征的自研制剂和市售制剂的相对生物利用度为(90.62±9.36)%，即平均生物利用度基本一致。

2.3.2 乙酰美沙拉嗪在SD大鼠体内的药动学参数

采用非房室模型法估算的以乙酰美沙拉嗪表征的两组成年、健康SD大鼠给予自研制剂和市售制剂0.1 g/kg后的体内药动学参数见表2，药时曲线见图3。

表 2 口服给药后体内以乙酰美沙拉嗪表征的药动学参数

样品	c_max (μg/ml)	t_max (h)	t_1/2 (h)	MRT (h)	AUC_0~48 (μg·h/ml)	AUC_0~∞ (μg·h/ml)
自研制剂	7.93±0.75	5.7±0.8	7.32±0.51	9.93±0.30	75.05±4.91	75.56±5.02
市售制剂	10.22±1.37	6.0±0.0	6.84±1.01	10.02±0.81	94.27±8.67	94.79±8.56

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图 3 自制和市售乙酰美沙拉嗪的药时曲线图

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采用梯形面积法(AUC)估算的以乙酰美沙拉嗪表征的自研制剂和市售制剂的相对生物利用度为(87.36±10.43)%，即平均生物利用度基本一致。

3. 美沙拉嗪肠溶缓释颗粒剂胃肠道分布和药物残留研究

3.1 SD大鼠胃肠道内容物中目标药物浓度分析方法

3.1.1 胃肠道内容物分析方法

流动相为乙腈-20 mmol/L醋酸铵水溶液（2∶98）；流速1.0 ml/min；检测波长为304 nm，柱温25 ℃。

3.1.2 溶液的配制

精密称取美沙拉嗪适量，加甲醇溶解，配成浓度为5 mg/ml的标准储备液，采用相应的流动相来逐级稀释，得到系列混合工作溶液和内标溶液。同法制备质控标准样品的系列混合工作溶液和内标溶液。

3.1.3 胃肠道内容物的处理

将SD大鼠胃肠消化道分段内容物样品在室温下解冻，将药物颗粒数量大于5粒的内容物样品转移至100 ml烧杯中，搅拌均匀，再准确加入50 ml去离子水清洗相应的消化道分段，并溶解其内容物；药物颗粒数量小于5粒的内容物样品转移至10 ml EP离心管中，搅拌均匀，再准确加入5 ml去离子水清洗相应的消化道分段，并溶解其内容物^[9-10]；分别超声溶解各内容物样品20 min，取1 ml溶液12000 r/min离心10 min，分离上清液，再12000 r/min离心10 min后，分离上清液待测。

3.2 分析方法的确证

3.2.1 特异性

在上述分析方法下，考察了样品和内源性物质的干扰。结果表明生物样品中的内源性物质不干扰美沙拉嗪的测定，结果见图4～图8。

图 4 大鼠胃内容物样品中美沙拉嗪的HPLC图

A.胃空白内容物；B.实测样品；1.美沙拉嗪。

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图 5 大鼠十二指肠内容物样品中美沙拉嗪的HPLC图

A.十二指肠空白内容物；B.实测样品；1.美沙拉嗪。

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图 6 大鼠空肠内容物样品中美沙拉嗪的高效液相色谱图

A.空肠空白内容物；B.实测样品；1.美沙拉嗪。

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图 7 大鼠回肠内容物样品中美沙拉嗪的HPLC图

A.回肠空白内容物；B.实测样品；1.美沙拉嗪。

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图 8 大鼠结肠内容物样品中美沙拉嗪的HPLC图

A.结肠空白内容物；B.实测样品；1.美沙拉嗪。

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3.2.2 线性范围和最低定量限

精密吸取适量美沙拉嗪，用空白胃内容物提取上清液，配制成美沙拉嗪浓度分别为0.5045、1.009、5.045、10.09、20.18、50.45和100.9 μg/ml的溶液，进样分析，求得标准曲线方程为Y=0.1308C+0.0053（r=0.9996），线性范围为0.5045～100.9 μg/ml，最低定量限为0.5045 μg/ml（S/N>5）；用空白肠道内容物提取上清液配制成美沙拉嗪浓度分别为0.5135、1.027、5.135、10.27、20.54、51.35和102.7 μg/ml，进样分析后求得标准曲线方程为Y=0.1961C-0.0081，r=0.9999，线性范围为0.5135～102.7 μg/ml，最低定量限为0.5135 μg/ml（S/N>5）。

3.2.3 准确度和精密度

按照上述方法配制最低定量限、低、中、高4个浓度的质控标准样品，SD大鼠胃内容物美沙拉嗪质控标准样品浓度为0.502、1.004、10.04和80.32 μg/ml，SD大鼠肠内容物美沙拉嗪质控标准样品浓度为0.504、1.008、10.08、80.64 μg/ml。结果表明，准确度和精密度满足生物基质样品测定要求。

3.2.4 基质效应和绝对回收率

在最低定量限、低、中、高4个浓度下，SD大鼠胃肠道内容物中美沙拉嗪的绝对回收率在95%～99%之间，表明内源性物质对被测物质存在一定的抑制或增强的作用，但不影响样品的分析测定。

3.2.5 稀释效应

本实验生物基质中药物浓度大于标准曲线上限，须经稀释后再测定，故考察了稀释效应。配制高浓度的质控样品，稀释相应倍数至高浓度，按照生物样品前处理方法进样测定，代入标准曲线求得美沙拉嗪浓度，稀释效应采用测定值与理论值RE值表示。结果表明，样品经稀释后分析结果准确，能满足生物基质样品分析要求。

3.2.6 稳定性

胃肠道样品在室温下放置4 h、−80 ℃长期保存60 d、处理后在自动进样器内放置36 h，以及3次冻融循环后样品均保持稳定，RSD在15%以内。结果表明，各生物基质样品在所考察的时间和条件下稳定，对测定结果的影响可以忽略。

3.3 美沙拉嗪肠溶缓释颗粒剂胃肠道分布和药物残留研究

选用60只成年、健康SD大鼠，雌雄各半，实验SD大鼠禁食过夜（禁食15 h）后，随机分成2大组，分别以100 mg/kg给予自研制剂和市售制剂；每一大组又随机分成5小组，每小组6只，选取给药后2、4、6、8和12 h的大鼠胃肠消化道内分布的美沙拉嗪颗粒及药物残留量。另取6只SD大鼠（雌雄各半）作为空白对照，同样禁食过夜（禁食15 h）。分别于给药后2、4、6、8和12 h（每一时间点各6只SD大鼠），将SD大鼠乙醚麻醉，完整取出胃、十二指肠段、空肠段、回肠段和结肠段组织，分段解剖分离药物颗粒及内容物，置于−80 ℃冰箱保存待测。按胃肠消化道分段内容物样品预处理方法操作，测定胃肠消化道内容物中美沙拉嗪的浓度^[11-12]。

由胃肠消化道内容物中美沙拉嗪浓度计算而得的自制和市售两种美沙拉嗪缓释颗粒相应的胃肠道美沙拉嗪残留量结果见图9和图10。

图 9 自研制剂在消化道各部位不同时间点的药物残留量

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图 10 市售制剂在消化道各部位不同时间点的药物残留量

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4. 讨论

本实验通过大鼠口服给药考察了美沙拉嗪肠溶缓释颗粒剂的药动学特征、相对生物利用度，并与市售制剂的药动学参数进行了比较研究，结果表明，自研制剂口服后给药后吸收和消除过程基本呈线性动力学特征。通过相对生物利用度和药动学参数的统计分析比较，提示自研制剂与市售制剂无显著性差异。

从药物颗粒分布结果看，自研制剂的微丸在SD大鼠胃肠消化道内具有一定流动性，且包衣对胃肠消化液的耐受性较好，随着SD大鼠胃肠消化道的蠕动，缓释颗粒微丸会逐步进入空肠、回肠和结肠，崩解并释放药物产生治疗作用；市售制剂微丸在SD大鼠胃肠消化道内流动性好，缓释颗粒微丸会较快进入空肠、回肠和结肠，崩解并释放药物产生治疗作用，同时，包衣在胃肠消化液中可能存在一定耐受性问题，使不同时间点胃肠消化道不同部位出现部分微丸的崩解，造成药物提前释放。

从美沙拉嗪不同部位药物含量看，自研制剂口服给药后在2～8 h时间段胃部内容物均存在高浓度分布，并随着时间的推移较快进入并存在于空肠、回肠和结肠，随后在6～12 h后，逐步在结肠达到高浓度分布，其结果有助于美沙拉嗪药物的体内吸收，以及缓释颗粒剂在作用部位的定点释放而发挥治疗效果；市售制剂SD大鼠口服后，缓释颗粒微丸会较快进入十二指肠、空肠、回肠、甚至结肠，在2～6 h时间段回肠内容物相对维持较高浓度分布，并随着时间的推移较快进入结肠，使结肠内容物中药物含量在4～12 h时间段内持续较高水平，有利于药物在作用位点及时释放以提高疗效。

表 1 两组患者临床特征描述

临床特点	总人数（n=24）	肾功能衰竭组（n=5）	肾功能正常组（n=19）	P	检验值
年龄（岁）	54.7±9.3	59.2±6.1	53.5±9.8	0.23	1.53
体表面积（m²）	1.6 （1.5, 1.6）	1.4 （1.4, 1.5）^▲	1.6 （1.5, 1.6）	0.05	3.86
给药剂量（mg/m²）	73.6（72.3,80.0）	70.4 （69.4, 73.0）	74.4（72.3, 91.2）	0.08	3.06
体重（kg）	51.5±5.1	51.4±3.8	51.5±5.5	0.97	0.001
白蛋白（g/L）	42.4±3.8	39.0±4.9^▲	43.2±3.0	0.02	6.12
谷草转氨酶（U/L）	24.6 （19.9, 31.7）	19.3 （19.1, 20.6）^▲	29.0（24.1, 34.9）	0.01	6.02
谷丙转氨酶（U/L）	21.4（15.0, 34.1）	13.7（11.2, 14.8）^▲▲	24.0（20.4, 39.4）	0.002	10.01
总胆红素（μmol/L）	11.0±3.7	9.0±2.9	11.5±3.7	0.17	1.95
直接胆红素（μmol/L）	2.4±1.1	1.9±0.8	2.5±1.1	0.27	1.28
肌酐（μmol/L）	60.5 （52.0, 285.8）	908.0 （819.0, 1 018.0）^▲▲	54.8 （52.0, 65.0）	< 0.001	11.42
肌酐清除率（ml/min）	69.3（17.9, 91.8）	4.9（4.3, 5.4）^▲▲	86.3（59.3, 92.5）	< 0.001	11.4
化疗前白细胞（×10⁹/L）	6.5±1.7	7.5±1.7	6.2±1.6	0.12	2.56
化疗前中性粒绝对值（×10⁹/L）	4.0（3.0, 4.9）	4.1（4.0, 8.7）	3.9 （2.5, 4.8）	0.21	1.55
^▲P<0.05,^▲▲P<0.01，与肾功能正常组比较。

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表 2 24例患者使用多西他赛剂量和血药浓度及AUC情况

指标	总人数（n=24）	肾功能衰竭组（n=5）	肾功能正常组（n=19）	P	检验值
多西他赛给药剂量（mg/m²）	73.6（72.3, 80.0）	70.4（69.4, 73.0）	74.4（72.3, 91.2）	0.08	3.06
多西他赛滴注结束时血药浓度（ng/ml）	682.4（460.2, 1 208.0）	650.0 （625.3, 750.0）	690.0（416.5, 1 239.0）	0.64	0.21
多西他赛滴注结束30min后血药浓度（ng/ml）	136.5±77.1	172.0±81.7	127.2±75.4	0.26	1.36
多西他赛AUC值（mg·h/L）	1.8±0.7	1.6±0.6	1.8±0.8	0.60	0.29

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表 3 多西他赛 AUC 影响因素的单因素线性回归分析

因素	β	95%CI	P（t检验）
年龄（岁）	−0.01	−0.04～0.03	0.59
体表面积（m²）	1.09	−2.59～4.76	0.55
给药剂量（mg/m²）	0.01	−0.02～0.05	0.45
多西他赛滴注结束时血药浓度（ng/ml）	0.07^▲▲	0.04～0.09	< 0.001
多西他赛滴注结束30min后血药浓度（ng/ml）	0.34	−0.06～0.75	0.09
白蛋白（g/L）	0.05	−0.04～0.13	0.27
谷草转氨酶（U/L）	−0.27	−2.72～2.17	0.82
谷丙转氨酶（U/L）	−0.01	−0.02～0.01	0.46
总胆红素（μmol/L）	−0.07	−0.15～0.02	0.12
直接胆红素（μmol/L）	−0.23	−0.52～0.06	0.12
肌酐（μmol/L）	−0.02	−0.12～0.07	0.61
体重（kg）	0.02	−0.05～0.08	0.63
肌酐清除率（ml/min）	0.14	−0.76～1.05	0.74
化疗前白细胞（×10⁹/L）	0.02	−0.17～0.22	0.82
化疗前中性粒细胞（×10⁹/L）	0.41	−8.34～19.15	0.97
^▲▲P<0.01,与肾功能正常组比较。

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表 4 两组患者使用多西他赛后不良反应发生情况

不良反应	总人群	肾功能衰竭组（n=5）	肾功能正常组（n=19）	P	检验值
恶心呕吐,n （%）				0.63	Fisher
I	13 （54.2）	2 （40）	11 （57.9）
II	11 （45.8）	3 （60）	8 （42.1）
骨髓抑制, n （%）				0.22	Fisher
I	19 （79.2）	3 （60）	16 （84.2）
II	4 （16.7）	1 （20）	3 （15.8）
III	1 （ 4.2）	1 （20）	0 （0）
便秘, n （%）				1	Fisher
I	24 （100.0）	5 （100）	19 （100）

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表(4)

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1. 仪器与试药
1.1 仪器
1.2 试药
1.3 动物
2. 美沙拉嗪肠溶缓释颗粒剂的药动学研究
2.1 SD大鼠血浆中目标药物浓度分析方法
2.2 分析方法的确证
2.3 药动学研究
3. 美沙拉嗪肠溶缓释颗粒剂胃肠道分布和药物残留研究
3.1 SD大鼠胃肠道内容物中目标药物浓度分析方法
3.2 分析方法的确证
3.3 美沙拉嗪肠溶缓释颗粒剂胃肠道分布和药物残留研究
4. 讨论

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近年来由于糖尿病肾病、高血压肾病和癌症发病率的增加，肿瘤科医生会面对同时患有癌症和肾衰竭的患者^[1]。乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，而化疗是目前乳腺癌治疗的主要方法之一。紫杉类药物多西他赛是乳腺癌化疗中的主要细胞毒性药物，它通过干扰细胞有丝分裂和有丝分裂间期所必需的微管网络发挥抗肿瘤作用^[2]。而多西他赛的骨髓抑制、神经毒性等不良反应会影响其用量，甚至药物的选择。目前指南均推荐多西他赛按照体表面积进行给药^[3]，然而由于不同人群的基因多态性、生理状态、遗传特性，给予相同剂量的多西他赛仍会导致显著的药动学差异^[4]。现临床上已广泛应用治疗药物血药浓度监测（TDM）来降低药物的个体差异^[5]。已有大量研究表明^[5–12]，药时曲线下面积（AUC）为评价多西他赛体内暴露的药动学参数，并作为多西他赛剂量调整的依据。而在肾衰竭合并乳腺癌的患者中，多西他赛在剂量调整和透析对其的影响信息非常少^[1,13]，仍需开展进一步的研究。本研究旨在分析慢性肾衰竭对乳腺癌患者多西他赛的AUC及不良反应是否有影响，以便对此类患者的多西他赛给药剂量提供依据。

2. 结果

2.1. 两组患者一般临床特征

对2019年1月至2021年11月在我院进行了多西他赛血药浓度监测的乳腺癌患者进行筛选，24例患者纳入本研究，其中肾功能衰竭组5例，肾功能正常组19例，均为女性。患者年龄（54.7±9.3）岁，体表面积[1.6（1.5, 1.6）] m²，体重（51.5±5.1）kg，给药剂量[73.6（72.3,80.0）] mg/m²。患者体表面积、给药剂量、体重无统计学差异。两组患者在使用多西他赛化疗前肝功能相关指标及血象白细胞、中性粒细胞均在正常范围内（见表1）。

表 1 两组患者临床特征描述

临床特点	总人数（n=24）	肾功能衰竭组（n=5）	肾功能正常组（n=19）	P	检验值
年龄（岁）	54.7±9.3	59.2±6.1	53.5±9.8	0.23	1.53
体表面积（m²）	1.6 （1.5, 1.6）	1.4 （1.4, 1.5）^▲	1.6 （1.5, 1.6）	0.05	3.86
给药剂量（mg/m²）	73.6（72.3,80.0）	70.4 （69.4, 73.0）	74.4（72.3, 91.2）	0.08	3.06
体重（kg）	51.5±5.1	51.4±3.8	51.5±5.5	0.97	0.001
白蛋白（g/L）	42.4±3.8	39.0±4.9^▲	43.2±3.0	0.02	6.12
谷草转氨酶（U/L）	24.6 （19.9, 31.7）	19.3 （19.1, 20.6）^▲	29.0（24.1, 34.9）	0.01	6.02
谷丙转氨酶（U/L）	21.4（15.0, 34.1）	13.7（11.2, 14.8）^▲▲	24.0（20.4, 39.4）	0.002	10.01
总胆红素（μmol/L）	11.0±3.7	9.0±2.9	11.5±3.7	0.17	1.95
直接胆红素（μmol/L）	2.4±1.1	1.9±0.8	2.5±1.1	0.27	1.28
肌酐（μmol/L）	60.5 （52.0, 285.8）	908.0 （819.0, 1 018.0）^▲▲	54.8 （52.0, 65.0）	< 0.001	11.42
肌酐清除率（ml/min）	69.3（17.9, 91.8）	4.9（4.3, 5.4）^▲▲	86.3（59.3, 92.5）	< 0.001	11.4
化疗前白细胞（×10⁹/L）	6.5±1.7	7.5±1.7	6.2±1.6	0.12	2.56
化疗前中性粒绝对值（×10⁹/L）	4.0（3.0, 4.9）	4.1（4.0, 8.7）	3.9 （2.5, 4.8）	0.21	1.55
^▲P<0.05,^▲▲P<0.01，与肾功能正常组比较。

2.2. 两组患者多西他赛血药浓度

表2中患者使用多西他赛的给药剂量73.6（72.3，80.0）mg/m²，两组间给药剂量无统计学意义。患者21天使用1次多西他赛，每次使用多西他赛剂量相同，因此每个患者4个多西他赛周期只需监测1次多西他赛血药浓度即可。其中两组多西他赛在2个时间点的血药浓度和多西他赛的AUC差异并无统计学意义。

表 2 24例患者使用多西他赛剂量和血药浓度及AUC情况

指标	总人数（n=24）	肾功能衰竭组（n=5）	肾功能正常组（n=19）	P	检验值
多西他赛给药剂量（mg/m²）	73.6（72.3, 80.0）	70.4（69.4, 73.0）	74.4（72.3, 91.2）	0.08	3.06
多西他赛滴注结束时血药浓度（ng/ml）	682.4（460.2, 1 208.0）	650.0 （625.3, 750.0）	690.0（416.5, 1 239.0）	0.64	0.21
多西他赛滴注结束30min后血药浓度（ng/ml）	136.5±77.1	172.0±81.7	127.2±75.4	0.26	1.36
多西他赛AUC值（mg·h/L）	1.8±0.7	1.6±0.6	1.8±0.8	0.60	0.29

2.3. 多西他赛AUC的影响因素分析

线性单因素回归分析显示，多西他赛滴注结束时血药浓度与多西他赛的AUC有显著相关性（P<0.001）。而患者年龄、给药剂量、肝功能、肾功能、化疗前白细胞及中性粒细胞绝对值均与多西他赛AUC的水平没有相关性（P>0.05）（表3）。此分析结果说明患者肾功能衰竭并不影响多西他赛AUC水平。

表 3 多西他赛 AUC 影响因素的单因素线性回归分析

因素	β	95%CI	P（t检验）
年龄（岁）	−0.01	−0.04～0.03	0.59
体表面积（m²）	1.09	−2.59～4.76	0.55
给药剂量（mg/m²）	0.01	−0.02～0.05	0.45
多西他赛滴注结束时血药浓度（ng/ml）	0.07^▲▲	0.04～0.09	< 0.001
多西他赛滴注结束30min后血药浓度（ng/ml）	0.34	−0.06～0.75	0.09
白蛋白（g/L）	0.05	−0.04～0.13	0.27
谷草转氨酶（U/L）	−0.27	−2.72～2.17	0.82
谷丙转氨酶（U/L）	−0.01	−0.02～0.01	0.46
总胆红素（μmol/L）	−0.07	−0.15～0.02	0.12
直接胆红素（μmol/L）	−0.23	−0.52～0.06	0.12
肌酐（μmol/L）	−0.02	−0.12～0.07	0.61
体重（kg）	0.02	−0.05～0.08	0.63
肌酐清除率（ml/min）	0.14	−0.76～1.05	0.74
化疗前白细胞（×10⁹/L）	0.02	−0.17～0.22	0.82
化疗前中性粒细胞（×10⁹/L）	0.41	−8.34～19.15	0.97
^▲▲P<0.01,与肾功能正常组比较。

2.4. 两组患者多西他赛不良反应

观察两组患者使用多西他赛后不良反应：恶心呕吐、骨髓抑制、便秘及肝功能损伤的发生率，两组间各类不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05），且两组患者均未出现肝功能损伤（见表4）。

表 4 两组患者使用多西他赛后不良反应发生情况

不良反应	总人群	肾功能衰竭组（n=5）	肾功能正常组（n=19）	P	检验值
恶心呕吐,n （%）				0.63	Fisher
I	13 （54.2）	2 （40）	11 （57.9）
II	11 （45.8）	3 （60）	8 （42.1）
骨髓抑制, n （%）				0.22	Fisher
I	19 （79.2）	3 （60）	16 （84.2）
II	4 （16.7）	1 （20）	3 （15.8）
III	1 （ 4.2）	1 （20）	0 （0）
便秘, n （%）				1	Fisher
I	24 （100.0）	5 （100）	19 （100）

3. 讨论

多西他赛的药动学符合三房室模型^[22]，α半衰期为4.5 min，β半衰期为38.3 min，γ半衰期为12.2 h。它具有线性药动学特征，其峰值水平随着给药剂量和给药程序的不同而不同^[23-24]，AUC与给药剂量成比例增加。多西他赛主要经肝脏P450 CYP3A4系统代谢，经胆汁排泄到粪便，肾脏排泄量较小^[25]。虽然多西他赛在肾脏排泄量小，但肾功能不全仍可能影响药物在体内的累积，增加药物暴露，从而导致不良反应增加。目前在进行透析的肾衰竭患者中，多西他赛说明书和指南并没有相关的剂量推荐。

本研究为单中心、回顾性病例对照研究，根据患者肾功能的状态，将患者分为肾功能衰竭组和肾功能正常组进行对比研究。可观察到：（1）两组患者化疗前临床基线特征：肝功能、血常规、体表面积及给药剂量无明显差异。（2）两组患者使用多西他赛后体内暴露量AUC并无明显差异，对多西他赛AUC影响因素进行单因素线性回归分析发现患者肾功能状态肌酐清除率并不影响其多西他赛的AUC水平。（3）对两组患者的不良反应进行随访，其血液学毒性、消化道毒性、肝毒性也无明显差异。因此本研究证实了在慢性肾功能衰竭的患者中多西他赛的暴露量及不良反应与肾功能正常的患者并无明显差异。对于慢性肾衰竭患者给予多西他赛进行化疗时，剂量可按照肾功能正常的患者进行给药。本研究对于慢性肾功能衰竭而同时患有癌症需使用化疗药物多西他赛的患者的剂量指导具有重要的临床意义。

参考文献 (25)

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肾衰竭对乳腺癌患者多西他赛暴露和不良反应的影响

doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202203068

作者简介: 周菊香，硕士，主管药师，研究方向：临床药学，Email:juxiang2011@126.com

通讯作者: 张继红，本科，主任药师，研究方向：药学，Email:zhangjihong1125@126.com

Effect of renal failure on docetaxel exposure and adverse reactions in breast cancer patients

1. 仪器与试药

1.1 仪器

1.2 试药

1.3 动物

2. 美沙拉嗪肠溶缓释颗粒剂的药动学研究

2.1 SD大鼠血浆中目标药物浓度分析方法

2.1.1 色谱条件及质谱检测条件

2.1.2 溶液的配制

2.1.3 血浆样品的处理

2.2 分析方法的确证

2.2.1 特异性

2.2.2 线性范围和最低定量限

2.2.3 准确度和精密度

2.2.4 基质效应和绝对回收率

2.2.5 稳定性

2.3 药动学研究

2.3.1 美沙拉嗪在SD大鼠体内的药动学参数

2.3.2 乙酰美沙拉嗪在SD大鼠体内的药动学参数

3. 美沙拉嗪肠溶缓释颗粒剂胃肠道分布和药物残留研究

3.1 SD大鼠胃肠道内容物中目标药物浓度分析方法

3.1.1 胃肠道内容物分析方法

3.1.2 溶液的配制

3.1.3 胃肠道内容物的处理

3.2 分析方法的确证

3.2.1 特异性

3.2.2 线性范围和最低定量限

3.2.3 准确度和精密度

3.2.4 基质效应和绝对回收率

3.2.5 稀释效应

3.2.6 稳定性

3.3 美沙拉嗪肠溶缓释颗粒剂胃肠道分布和药物残留研究

4. 讨论

计量

出版历程

肾衰竭对乳腺癌患者多西他赛暴露和不良反应的影响

doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202203068

1. 邵阳市中心医院：a. 药学部, b. 乳腺甲状腺外科, 湖南 邵阳, 422000 2. 邵阳市中心医院：a. 药学部, b. 乳腺甲状腺外科, 湖南 邵阳 422000

作者简介: 周菊香，硕士，主管药师，研究方向：临床药学，Email:juxiang2011@126.com

通讯作者: 张继红，本科，主任药师，研究方向：药学，Email:zhangjihong1125@126.com

English Abstract

Effect of renal failure on docetaxel exposure and adverse reactions in breast cancer patients

1. a. Department of Pharmacy, b. Department of breast and Thyroid Surgery, Central hospital of Shaoyang, Shaoyang 422000, China 2. a. Department of Pharmacy, b. Department of Breast and Thyroid Surgery, Central Hospital of Shaoyang, Shaoyang 422000, China

全文HTML

1.1. 一般资料

1.2. 纳入及排除标准

1.3. 治疗方法

1.4. 收集指标

1.5. 血药浓度监测及AUC

1.6. 统计学方法

2.1. 两组患者一般临床特征

2.2. 两组患者多西他赛血药浓度

2.3. 多西他赛AUC的影响因素分析

2.4. 两组患者多西他赛不良反应

目录

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1.1. 一般资料

1.2. 纳入及排除标准

1.3. 治疗方法

1.4. 收集指标

1.5. 血药浓度监测及AUC

1.6. 统计学方法

2.1. 两组患者一般临床特征

2.2. 两组患者多西他赛血药浓度

2.3. 多西他赛AUC的影响因素分析

2.4. 两组患者多西他赛不良反应

作者简介:
周菊香，硕士，主管药师，研究方向：临床药学，Email:juxiang2011@126.com

1. 邵阳市中心医院：a. 药学部, b. 乳腺甲状腺外科, 湖南邵阳, 422000

2. 邵阳市中心医院：a. 药学部, b. 乳腺甲状腺外科, 湖南邵阳 422000

作者简介:
周菊香，硕士，主管药师，研究方向：临床药学，Email:juxiang2011@126.com

1. a. Department of Pharmacy, b. Department of breast and Thyroid Surgery, Central hospital of Shaoyang, Shaoyang 422000, China

2. a. Department of Pharmacy, b. Department of Breast and Thyroid Surgery, Central Hospital of Shaoyang, Shaoyang 422000, China