肾衰竭对乳腺癌患者多西他赛暴露和不良反应的影响

周菊香; 王双英; 佘建涛; 曾贤良; 张继红

doi:10.12206/j.issn.2097-2024.202203068

肾衰竭对乳腺癌患者多西他赛暴露和不良反应的影响

doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202203068

1.
邵阳市中心医院：a. 药学部, b. 乳腺甲状腺外科, 湖南邵阳, 422000
2.
邵阳市中心医院：a. 药学部, b. 乳腺甲状腺外科, 湖南邵阳 422000

基金项目: 湖南省医学会医学科研基金临床药学项目（HMA202001016）

详细信息

作者简介:
周菊香，硕士，主管药师，研究方向：临床药学，Email:juxiang2011@126.com

通讯作者: 张继红，本科，主任药师，研究方向：药学，Email:zhangjihong1125@126.com

中图分类号: R737.9

Effect of renal failure on docetaxel exposure and adverse reactions in breast cancer patients

1.
a. Department of Pharmacy, b. Department of breast and Thyroid Surgery, Central hospital of Shaoyang, Shaoyang 422000, China
2.
a. Department of Pharmacy, b. Department of Breast and Thyroid Surgery, Central Hospital of Shaoyang, Shaoyang 422000, China

摘要: 目的探讨肾衰竭对乳腺癌患者多西他赛的药时曲线下面积（AUC）和不良反应是否有影响，以便对此类患者的多西他赛用药提供依据。方法采用回顾性研究方法，选择2019年1月至2021年11月我院收治的24例已行乳腺癌根治术的使用AC-T辅助化疗的乳腺癌患者。根据肾功能病例分为两组，肾衰竭组5例、肾功能正常组19例。收集两组患者的临床特征，包括性别、年龄、体重、体表面积；多西他赛使用剂量、血药浓度、药时曲线下面积；化疗前患者肝肾功能、白细胞计数及中性粒细胞绝对值。采用单因素线性回归分析多西他赛AUC的影响因素。收集患者使用多西他赛化疗后的不良反应：恶心呕吐、骨髓抑制、便秘及肝功能损伤。以CTCAE 4.0评价标准进行不良反应评价。结果肾功能衰竭组与肾功能正常组的临床特征：肌酐[908.0（819.0, 1018.0）μmol/L、54.8（52.0, 65.0）μmol/L]、肌酐清除率[4.9（4.3, 5.4）ml/min、86.3（59.3, 92.5）ml/min]，差异有统计学意义（P<0.001）。其他临床特征：体表面积[1.4（1.4, 1.5）m²、1. 6（1.5, 1.6）m²]、多西他赛给药剂量[70.4（69.4, 73.0）mg/m²、74.4（72.3, 91.2）mg/m²]、体重[（51.4±3.8）kg、（51.5±5.5）kg]，差异均无统计学意义（P>0.05）。多西他赛化疗前肝功能及白细胞、中性粒细胞绝对值均在正常范围内。两组患者使用多西他赛后AUC值[（1.6±0.6）mg·h/L、（1.8±0.8）mg·h/L]差异无统计学意义（P>0.05）。多西他赛AUC的线性单因素回归分析显示多西他赛滴注结束时的血药浓度与其有显著相关性（P< 0.001），而其患者体表面积、多西他赛给药剂量、体重、肝肾功能均与多西他赛AUC无相关性（P>0.05）。多西他赛化疗后两组患者不良反应：恶心呕吐（I度发生率：40%、57.9%，II度发生率：60%、42.1%）、骨髓抑制（I度发生率：60%、84.2%，II度发生率：20%、15.8%）、便秘（均出现轻度便秘）的发生率差异均无统计学意义（P>0.05）。结论肾功能衰竭并不影响乳腺癌患者多西他赛的暴露及使用多西他赛后出现的不良反应。
- 肾衰竭 /
- 乳腺癌 /
- 多西他赛 /
- 药时曲线下面积 /
- 不良反应
Abstract: Objective To investigate the influence of renal failure on the area under curve (AUC) and adverse reactions of docetaxel in breast cancer patients, and provide evidence for the dosage of docetaxel in renal failure patients. Methods A retrospective study was conducted on 24 patients with breast cancer who had undergone radical mastectomy and received AC-T adjuvant chemotherapy in our hospital from January 2019 to November 2021. According to renal function cases, the patients were divided into two groups: renal failure group (n=5) and normal renal function group (n=19). The clinical characteristics such as gender, age, body weight and body surface area of patients in two groups, docetaxel dose, blood concentration, area under the curve, liver and kidney function, white blood cell count and absolute value of neutrophil before chemotherapy were collected. Single factor linear regression was used to analyze the influencing factors of the AUC of docetaxel. Adverse reactions after chemotherapy with docetaxel including nausea and vomiting, bone marrow suppression, constipation and liver function injury were collected. CTCAE 4.0 evaluation standard was used to evaluate adverse reactions. Results The clinical characteristics of creatinine [908.0 (819.0, 1018.0) μmol/L vs 54.8 (52.0, 65.0) μmol/L] and creatinine clearance rate [4.9 (4.3, 5.4) ml /min vs 86.3 (59.3, 92.5) ml/min] of the renal failure group and the normal renal function group have significant difference (P<0.001), while no significant difference (P>0.05) were found in the body surface area [1.4 (1.4, 1.5) m² vs 1. 6 (1.5, 1.6) m²], docetaxel dose [70.4 (69.4, 73.0) mg/m² vs 74.4 (72.3, 91.2) mg/m²], body weight [(51.4±3.8) kg vs (51.5±5.5) kg]. Liver function, white blood cells and neutrophils were within the normal range before chemotherapy with docetaxel. There was no significant difference in AUC value [(1.6±0.6) mg·h/L vs (1.8±0.8) mg·h/L] between the two groups after chemotherapy with docetaxel (P>0.05). Linear univariate regression analysis indicated that the blood concentration at the end of docetaxel infusion was significantly associated with AUC of docetaxel (P<0.001), while the body surface area, dose of docetaxel, body weight, liver and kidney function were not correlated with AUC of docetaxel (P>0.05). After chemotherapy with docetaxel, adverse reactions of patients in the two groups: nausea and vomiting (grade I incidence: 40% vs. 57.9%, grade II incidence: 60% vs. 42.1%), myelosuppression (grade I incidence: 60% vs. 84.2%, grade II incidence: 20% vs 15.8%) and constipation (all mild constipation) had no significant difference (P>0.05). Conclusion Renal failure did not affect the exposure of docetaxel and the adverse reactions after chemotherapy with docetaxel in breast cancer patients.
- renal failure /
- breast cancer /
- docetaxel /
- AUC /
- adverse reaction

围绝经期综合征（perimenopausal syndrome, PMS）是指由于妇女卵巢功能衰退，体内激素水平波动，而出现的一系列不同程度的躯体及精神心理综合征，又称更年期综合征，通常发生在40～60岁^[1-2] 。现代研究表明，60%～90%的妇女会出现PMS表现，其症状包括易怒、头晕、心悸、失眠、肥胖、焦虑和抑郁等^[3-4]；亦有研究表明，女性在绝经期前后，其骨质疏松和心血管疾病的发病率明显增加^[5]，它不仅影响到妇女的日常活动、心理和身体健康，更大大降低了她们的生活质量。根据文献研究，中医药在治疗PMS的效果明显，但其用药规律和特点未见到系统的总结。因此，本研究收集各数据库收录的近20年内以PMS为主题的相关文献，并将其进行统计处理及聚类分析，探究中医药治疗PMS的用药规律^[6]。

1. 文献来源与检索方法

1.1 文献资料

检索知网（CNKI）、万方数据库、维普数据库等，以“围绝经期综合征”或“更年期综合征”并“中医药治疗”为检索词，检索时间为2000年1月至 2022年2月。

1.2 资料筛选

1.2.1 纳入标准

①研究对象符合围绝经期综合征的诊断标准^[7]：女性，年龄45岁及以上，出现症状包括月经异常、月经周期提前或推迟、月经量减少或增加、月经时间延长甚至淋漓不尽；临床症状包括头晕、耳鸣或头痛、出汗增多、皮肤发红或灼热、瘙痒、阴道干燥、虚弱、易怒或抑郁、失眠健忘和情绪波动、背部和膝盖疼痛、酸软、舌头发红少苔、脉弦数或细数；不考虑人种和病情程度等因素。②以中医药治疗为主且数据分析显示其有效性；③明确的药物组成；④有临床研究文献且研究病例大于30例。

1.2.2 排除标准

①文献属中医药外治法；②个别病例报告、传统医学案例、动物研究、机制研究、药理研究及综述类文献； ③各数据库中重复文献按照1篇文献处理。

1.3 数据资料规范整理

在Excel表中输入筛选出的中药复方详细信息，参照《中国药典》（2020版）^[8]、《中药学》（第10版）^[9]进行规范处理药味名称，如将“淫羊藿（仙灵脾）”“首乌藤（夜交藤） ” “墨旱莲（旱莲草）”等统称为“淫羊藿” “首乌藤” “墨旱莲”等。

1.4 数据处理及统计学方法

1.4.1 数据分析

利用 Excel对文献进行统计分析，采用SPSS 20.0软件对数据进行一般描述性分析。

1.4.2 聚类分析

数据库建立后，首先通过排序，筛选出相对频率高的药物，然后将使用频率超过30次的药物数据导入SPSS 20.0软件进行聚类分析，在 “使用”菜单中选择“系统聚类”，聚类方法选择组间联结，画出树状图，从而对高频用药进行系统聚类分析。

2. 结果

检索获得的文献数为1 748篇，经合库查重剩余422篇，初筛及全读后最终纳入184篇，收集处方184首，涉及药物122味。

2.1 用药统计

184篇文献中共含中药复方/中成药184首，涉及药物 122 味，总用药频次达1904次。其中使用频次20次以上的药物38味，累计频率达 79.27%，见表1。

表 1 用药频数分布

药物名称	频次	频率（%）	药物名称	频次	频率（%）
白芍	85	4.49	浮小麦	34	1.80
牡蛎	79	4.18	麦冬	26	1.37
山茱萸	75	3.97	五味子	26	1.37
茯苓	74	3.91	丹参	24	1.27
当归	71	3.75	牡丹皮	23	1.22
甘草	70	3.70	白术	23	1.22
女贞子	68	3.60	黄芪	22	1.16
熟地黄	65	3.44	川芎	22	1.16
山药	63	3.33	巴戟天	21	1.11
枸杞子	55	2.91	百合	21	1.11
酸枣仁	50	2.64	泽泻	21	1.11
淫羊藿	46	2.43	黄连	21	1.11
柴胡	45	2.38	地骨皮	21	1.11
知母	44	2.33	远志	21	1.11
生地黄	40	2.12	仙茅	21	1.11
墨旱莲	40	2.12	黄芩	20	1.06
龙骨	34	1.80	何首乌	20	1.06
菟丝子	34	1.80	首乌藤	20	1.06
黄柏	34	1.80	党参	20	1.06

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2.2 药物按功效归类

按《中药学》^[9] 将涉及的122味中药根据药物种类进行分类，发现在PMS的治疗中，补虚药（46.23%）应用最多，见表2。补虚药中补气药（29.26%）使用最多，其次分别为补血药（29.03%）、补阴药（26.74%）、补阳药（14.97%），见图1。

表 2 15类中药使用频次

药物类别	总频次	频率（%）	药物类别	总频次	频率（%）
补虚药	881	46.27	理气药	42	2.22
清热药	260	13.75	化痰止咳平喘药	18	0.95
收涩药	151	7.99	开窍药	8	0.42
安神药	141	7.46	温里药	8	0.42
平肝熄风药	118	6.24	化湿药	5	0.26
利水渗湿药	96	5.08	祛风湿药	3	0.16
解表药	79	4.18	止血药	3	0.16
活血化瘀药	77	4.39	泻下药	1	0.05

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图 1 补虚药种类分布

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2.3 药物性味归经

在122味治疗PMS的中药中，涉及5种药性、7种药味、12种归经。药性以寒、温、平为主，占总频次的94.69%；其中以寒性药物为主，占38.05%；性味涵盖甘、苦、寒等，占总频率81.67%，其中甘味占总药味的36.11%；归经多属肝、心、肾、肺、脾经，肝经占所有药物归经的21.31%，见表3。

表 3 药物性味归经统计

药性	频数	频率（%）	药味	频数	频率(%)	归经	频数	频率（%）
寒	43	38.05	甘	65	36.11	肝	62	21.31
温	35	30.97	苦	48	26.67	心	58	19.93
平	30	25.66	辛	34	18.89	肾	42	14.43
凉	3	2.65	咸	12	6.67	肺	34	11.68
热	3	2.65	酸	10	5.56	脾	33	11.34
			涩	7	3.89	胃	29	9.97
			淡	4	2.22	大肠	16	5.50
						胆	7	2.41
						膀胱	4	1.37
						小肠	3	1.03
						心包	2	0.69
						三焦	1	0.34

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2.4 药物聚类分析

对使用频次超过30次的药物进行聚类分析显示，主要为两大类。第Ⅰ类：白芍、牡蛎、熟地黄、当归、茯苓、甘草、山药、山茱萸、女贞子，为逍遥散合六味地黄丸加减，逍遥散具有养血、柔肝、解郁之功效，是肝郁血虚脾弱证的常用方剂；第Ⅱ类：酸枣仁、枸杞子、淫羊藿、知母、柴胡、墨旱莲、生地黄、菟丝子、龙骨、浮小麦、黄柏，较类似于知柏地黄方合酸枣仁汤，具有养血养阴、补益肝肾、清热除烦的特点，临床常用于心肝血虚，虚热内扰者，见图2。

图 2 药物聚类分析谱图

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3. 讨论

古代医籍对于本病无专篇记载，多散见于“脏躁”“百合病”“郁证”等病症中。关于其发病机制，多数医家认为本病是基于肾虚，并累及肝、心、脾等脏腑^[10]。在《素问·上古天真论篇》中有关女子生理周期变化的论述中明确指出女子生长壮老、经带胎产等皆与肾密切相关；肾阳虚、肾阴虚、肝肾阴虚、心肾不交,即为该病的主要证型^[11-12]。从病因病机看，肝脏对女性具有独特的重要性，女性易出现情绪波动而导致功能失调，且女性的许多疾病都与肝脏有关。更年期妇女由于各种原因，如月经、分娩和生产等，肝阴和肝血会受到损害，导致肝血不足，从而导致月经紊乱和其他症状。肝主疏泄，其疏能使得气的运行通而不滞，泄则使气散而不郁，通过保持全身气机的流畅，调节人体精、气、神的正常运转^[13-14]。由此看出，本病的治疗应兼顾症状和病因，侧重于疏肝益气、养肾补血，药物根据临证以补虚、安神、清热的药物等。

本研究主要以补虚药、清热药、安神药、收涩药为主；治疗侧重于疏肝补肾、清热利湿、宁心安神；性味多为甘、苦、寒。补虚药物具有益气健脾、补血养阴、疏肝安神的作用，消除虚弱症候以促进损伤修复^[15-16]。在治疗 PMS的药物中，白芍的出现频率最高，芍药的命名来源于《诗经》^[17]，首载于《五十二病方》，白芍为毛茛科植物芍药的干燥根，味苦、酸，性微寒，归肝、脾经，在补虚药中属补血药范畴，具有养血敛阴、柔肝止痛，平抑肝阳等功效，主要治疗血虚面色萎黄，眩晕心悸，或者月经不调，崩漏带下等症。白芍具有广泛的现代药理作用，包括抗炎、镇痛、抗抑郁、抗血栓、降血糖、保肝、改善心脏肥大和骨关节炎^[18]。其代表性成分有芍药苷、氧化芍药苷、芍药内酯苷、没食子酸等^[19]。实验证明，白芍中的芍药苷和芍药内酯苷，可起明显的抗抑郁作用；白芍与柴胡配伍疏肝解郁、调畅情志，组成四逆散、逍遥丸等临床常用抗抑郁方剂^[20-21]，其被广泛运用于PMS的治疗。

聚类分析结果显示了两类药物组合，第一类药物为逍遥散合六味地黄丸加减。逍遥散具有养血、柔肝、解郁之功效，是肝郁血虚脾弱证的常用方剂；君药柴胡疏肝解郁；白芍、当归合用以养肝血，并能兼制柴胡疏泄太过；白术、茯苓配伍健脾去湿；诸药合用，使肝郁得疏，血虚得养，脾弱得复，气血兼顾，体用并调，肝脾同治^[22]。六味地黄丸的主要作用是补肾阴，泻虚火；其中熟地、山药、山茱萸补阴气，归于肾经，补肾填精；兼用茯苓利水泻浊^[23]；最后通过炙甘草调和诸药，以达到滋补肝肾、养血健脾、疏肝解郁的功效。研究表明，逍遥散能够改善微循环，降低血液黏度^[24]六味地黄丸具有抗肿瘤、降血糖、保肝、调节肾脏和身体免疫功能等药理作用^[25]。第二类由知柏地黄方合酸枣仁汤加减化裁而来，生地黄滋阴补肾、填精益髓；黄柏清热利湿，诸药合用, 滋补肝肾, 清热安神, 涩汗填髓^[26-27]；知母入肺、胃、肾经，养阴清热，用于肝肾阴虚的围绝经期妇女的发热和盗汗；酸枣仁性平味甘，入心、肝经，能养心阴、益肝血；生龙骨可用于治疗由心神不安引起的心烦、失眠、多梦；与酸枣仁合用，增强其安神的疗效；墨旱莲既滋养肝肾，又凉血止血，对肝肾阴虚所致的头晕、失眠、口渴口干、流鼻血、须发早白有一定效果，适合情绪不稳、多愁善感、易怒、抑郁者。

围绝经期是妇女生命中一个必不可少的时期，其临床症状复杂，持续时间长，身心健康和生活质量都明显受损，因此对本病的防治不可忽视。现代西医治疗围绝经期综合征采用激素治疗为主，在临床实践中，经常补充雌激素和孕激素，如戊酸雌二醇、醋酸甲羟孕酮和尼尔雌醇，用来调节内分泌失调。在这种疾病的治疗中，西药的特点是起效快、疗效好，但仍有缺点，如停药后易复发，或诱发肿瘤和癌症的危险^[28]。中医药治疗PMS有其独特优势，可以使患者症状和生活质量得到改善，并具有廉价、安全和无毒的优势^[29]。但中医药治疗也存在以下问题：①PMS的病机尚未完全清楚，需要深入研究探索；②尚未出台中医药治疗PMS的标准治疗指南；③临床观察的样本数量有限，需要进行更大样本量和更多随访的临床试验，深入研究PMS的病因和发病机制，为今后的治疗和中医药研究提供思路^[30]。

表 1 两组患者临床特征描述

临床特点	总人数（n=24）	肾功能衰竭组（n=5）	肾功能正常组（n=19）	P	检验值
年龄（岁）	54.7±9.3	59.2±6.1	53.5±9.8	0.23	1.53
体表面积（m²）	1.6 （1.5, 1.6）	1.4 （1.4, 1.5）^▲	1.6 （1.5, 1.6）	0.05	3.86
给药剂量（mg/m²）	73.6（72.3,80.0）	70.4 （69.4, 73.0）	74.4（72.3, 91.2）	0.08	3.06
体重（kg）	51.5±5.1	51.4±3.8	51.5±5.5	0.97	0.001
白蛋白（g/L）	42.4±3.8	39.0±4.9^▲	43.2±3.0	0.02	6.12
谷草转氨酶（U/L）	24.6 （19.9, 31.7）	19.3 （19.1, 20.6）^▲	29.0（24.1, 34.9）	0.01	6.02
谷丙转氨酶（U/L）	21.4（15.0, 34.1）	13.7（11.2, 14.8）^▲▲	24.0（20.4, 39.4）	0.002	10.01
总胆红素（μmol/L）	11.0±3.7	9.0±2.9	11.5±3.7	0.17	1.95
直接胆红素（μmol/L）	2.4±1.1	1.9±0.8	2.5±1.1	0.27	1.28
肌酐（μmol/L）	60.5 （52.0, 285.8）	908.0 （819.0, 1 018.0）^▲▲	54.8 （52.0, 65.0）	< 0.001	11.42
肌酐清除率（ml/min）	69.3（17.9, 91.8）	4.9（4.3, 5.4）^▲▲	86.3（59.3, 92.5）	< 0.001	11.4
化疗前白细胞（×10⁹/L）	6.5±1.7	7.5±1.7	6.2±1.6	0.12	2.56
化疗前中性粒绝对值（×10⁹/L）	4.0（3.0, 4.9）	4.1（4.0, 8.7）	3.9 （2.5, 4.8）	0.21	1.55
^▲P<0.05,^▲▲P<0.01，与肾功能正常组比较。

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表 2 24例患者使用多西他赛剂量和血药浓度及AUC情况

指标	总人数（n=24）	肾功能衰竭组（n=5）	肾功能正常组（n=19）	P	检验值
多西他赛给药剂量（mg/m²）	73.6（72.3, 80.0）	70.4（69.4, 73.0）	74.4（72.3, 91.2）	0.08	3.06
多西他赛滴注结束时血药浓度（ng/ml）	682.4（460.2, 1 208.0）	650.0 （625.3, 750.0）	690.0（416.5, 1 239.0）	0.64	0.21
多西他赛滴注结束30min后血药浓度（ng/ml）	136.5±77.1	172.0±81.7	127.2±75.4	0.26	1.36
多西他赛AUC值（mg·h/L）	1.8±0.7	1.6±0.6	1.8±0.8	0.60	0.29

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表 3 多西他赛 AUC 影响因素的单因素线性回归分析

因素	β	95%CI	P（t检验）
年龄（岁）	−0.01	−0.04～0.03	0.59
体表面积（m²）	1.09	−2.59～4.76	0.55
给药剂量（mg/m²）	0.01	−0.02～0.05	0.45
多西他赛滴注结束时血药浓度（ng/ml）	0.07^▲▲	0.04～0.09	< 0.001
多西他赛滴注结束30min后血药浓度（ng/ml）	0.34	−0.06～0.75	0.09
白蛋白（g/L）	0.05	−0.04～0.13	0.27
谷草转氨酶（U/L）	−0.27	−2.72～2.17	0.82
谷丙转氨酶（U/L）	−0.01	−0.02～0.01	0.46
总胆红素（μmol/L）	−0.07	−0.15～0.02	0.12
直接胆红素（μmol/L）	−0.23	−0.52～0.06	0.12
肌酐（μmol/L）	−0.02	−0.12～0.07	0.61
体重（kg）	0.02	−0.05～0.08	0.63
肌酐清除率（ml/min）	0.14	−0.76～1.05	0.74
化疗前白细胞（×10⁹/L）	0.02	−0.17～0.22	0.82
化疗前中性粒细胞（×10⁹/L）	0.41	−8.34～19.15	0.97
^▲▲P<0.01,与肾功能正常组比较。

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表 4 两组患者使用多西他赛后不良反应发生情况

不良反应	总人群	肾功能衰竭组（n=5）	肾功能正常组（n=19）	P	检验值
恶心呕吐,n （%）				0.63	Fisher
I	13 （54.2）	2 （40）	11 （57.9）
II	11 （45.8）	3 （60）	8 （42.1）
骨髓抑制, n （%）				0.22	Fisher
I	19 （79.2）	3 （60）	16 （84.2）
II	4 （16.7）	1 （20）	3 （15.8）
III	1 （ 4.2）	1 （20）	0 （0）
便秘, n （%）				1	Fisher
I	24 （100.0）	5 （100）	19 （100）

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1. 文献来源与检索方法
1.1 文献资料
2. 结果
2.1 用药统计
2.2 药物按功效归类
2.3 药物性味归经
2.4 药物聚类分析
3. 讨论

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近年来由于糖尿病肾病、高血压肾病和癌症发病率的增加，肿瘤科医生会面对同时患有癌症和肾衰竭的患者^[1]。乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，而化疗是目前乳腺癌治疗的主要方法之一。紫杉类药物多西他赛是乳腺癌化疗中的主要细胞毒性药物，它通过干扰细胞有丝分裂和有丝分裂间期所必需的微管网络发挥抗肿瘤作用^[2]。而多西他赛的骨髓抑制、神经毒性等不良反应会影响其用量，甚至药物的选择。目前指南均推荐多西他赛按照体表面积进行给药^[3]，然而由于不同人群的基因多态性、生理状态、遗传特性，给予相同剂量的多西他赛仍会导致显著的药动学差异^[4]。现临床上已广泛应用治疗药物血药浓度监测（TDM）来降低药物的个体差异^[5]。已有大量研究表明^[5–12]，药时曲线下面积（AUC）为评价多西他赛体内暴露的药动学参数，并作为多西他赛剂量调整的依据。而在肾衰竭合并乳腺癌的患者中，多西他赛在剂量调整和透析对其的影响信息非常少^[1,13]，仍需开展进一步的研究。本研究旨在分析慢性肾衰竭对乳腺癌患者多西他赛的AUC及不良反应是否有影响，以便对此类患者的多西他赛给药剂量提供依据。

2. 结果

2.1. 两组患者一般临床特征

对2019年1月至2021年11月在我院进行了多西他赛血药浓度监测的乳腺癌患者进行筛选，24例患者纳入本研究，其中肾功能衰竭组5例，肾功能正常组19例，均为女性。患者年龄（54.7±9.3）岁，体表面积[1.6（1.5, 1.6）] m²，体重（51.5±5.1）kg，给药剂量[73.6（72.3,80.0）] mg/m²。患者体表面积、给药剂量、体重无统计学差异。两组患者在使用多西他赛化疗前肝功能相关指标及血象白细胞、中性粒细胞均在正常范围内（见表1）。

表 1 两组患者临床特征描述

临床特点	总人数（n=24）	肾功能衰竭组（n=5）	肾功能正常组（n=19）	P	检验值
年龄（岁）	54.7±9.3	59.2±6.1	53.5±9.8	0.23	1.53
体表面积（m²）	1.6 （1.5, 1.6）	1.4 （1.4, 1.5）^▲	1.6 （1.5, 1.6）	0.05	3.86
给药剂量（mg/m²）	73.6（72.3,80.0）	70.4 （69.4, 73.0）	74.4（72.3, 91.2）	0.08	3.06
体重（kg）	51.5±5.1	51.4±3.8	51.5±5.5	0.97	0.001
白蛋白（g/L）	42.4±3.8	39.0±4.9^▲	43.2±3.0	0.02	6.12
谷草转氨酶（U/L）	24.6 （19.9, 31.7）	19.3 （19.1, 20.6）^▲	29.0（24.1, 34.9）	0.01	6.02
谷丙转氨酶（U/L）	21.4（15.0, 34.1）	13.7（11.2, 14.8）^▲▲	24.0（20.4, 39.4）	0.002	10.01
总胆红素（μmol/L）	11.0±3.7	9.0±2.9	11.5±3.7	0.17	1.95
直接胆红素（μmol/L）	2.4±1.1	1.9±0.8	2.5±1.1	0.27	1.28
肌酐（μmol/L）	60.5 （52.0, 285.8）	908.0 （819.0, 1 018.0）^▲▲	54.8 （52.0, 65.0）	< 0.001	11.42
肌酐清除率（ml/min）	69.3（17.9, 91.8）	4.9（4.3, 5.4）^▲▲	86.3（59.3, 92.5）	< 0.001	11.4
化疗前白细胞（×10⁹/L）	6.5±1.7	7.5±1.7	6.2±1.6	0.12	2.56
化疗前中性粒绝对值（×10⁹/L）	4.0（3.0, 4.9）	4.1（4.0, 8.7）	3.9 （2.5, 4.8）	0.21	1.55
^▲P<0.05,^▲▲P<0.01，与肾功能正常组比较。

2.2. 两组患者多西他赛血药浓度

表2中患者使用多西他赛的给药剂量73.6（72.3，80.0）mg/m²，两组间给药剂量无统计学意义。患者21天使用1次多西他赛，每次使用多西他赛剂量相同，因此每个患者4个多西他赛周期只需监测1次多西他赛血药浓度即可。其中两组多西他赛在2个时间点的血药浓度和多西他赛的AUC差异并无统计学意义。

表 2 24例患者使用多西他赛剂量和血药浓度及AUC情况

指标	总人数（n=24）	肾功能衰竭组（n=5）	肾功能正常组（n=19）	P	检验值
多西他赛给药剂量（mg/m²）	73.6（72.3, 80.0）	70.4（69.4, 73.0）	74.4（72.3, 91.2）	0.08	3.06
多西他赛滴注结束时血药浓度（ng/ml）	682.4（460.2, 1 208.0）	650.0 （625.3, 750.0）	690.0（416.5, 1 239.0）	0.64	0.21
多西他赛滴注结束30min后血药浓度（ng/ml）	136.5±77.1	172.0±81.7	127.2±75.4	0.26	1.36
多西他赛AUC值（mg·h/L）	1.8±0.7	1.6±0.6	1.8±0.8	0.60	0.29

2.3. 多西他赛AUC的影响因素分析

线性单因素回归分析显示，多西他赛滴注结束时血药浓度与多西他赛的AUC有显著相关性（P<0.001）。而患者年龄、给药剂量、肝功能、肾功能、化疗前白细胞及中性粒细胞绝对值均与多西他赛AUC的水平没有相关性（P>0.05）（表3）。此分析结果说明患者肾功能衰竭并不影响多西他赛AUC水平。

表 3 多西他赛 AUC 影响因素的单因素线性回归分析

因素	β	95%CI	P（t检验）
年龄（岁）	−0.01	−0.04～0.03	0.59
体表面积（m²）	1.09	−2.59～4.76	0.55
给药剂量（mg/m²）	0.01	−0.02～0.05	0.45
多西他赛滴注结束时血药浓度（ng/ml）	0.07^▲▲	0.04～0.09	< 0.001
多西他赛滴注结束30min后血药浓度（ng/ml）	0.34	−0.06～0.75	0.09
白蛋白（g/L）	0.05	−0.04～0.13	0.27
谷草转氨酶（U/L）	−0.27	−2.72～2.17	0.82
谷丙转氨酶（U/L）	−0.01	−0.02～0.01	0.46
总胆红素（μmol/L）	−0.07	−0.15～0.02	0.12
直接胆红素（μmol/L）	−0.23	−0.52～0.06	0.12
肌酐（μmol/L）	−0.02	−0.12～0.07	0.61
体重（kg）	0.02	−0.05～0.08	0.63
肌酐清除率（ml/min）	0.14	−0.76～1.05	0.74
化疗前白细胞（×10⁹/L）	0.02	−0.17～0.22	0.82
化疗前中性粒细胞（×10⁹/L）	0.41	−8.34～19.15	0.97
^▲▲P<0.01,与肾功能正常组比较。

2.4. 两组患者多西他赛不良反应

观察两组患者使用多西他赛后不良反应：恶心呕吐、骨髓抑制、便秘及肝功能损伤的发生率，两组间各类不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05），且两组患者均未出现肝功能损伤（见表4）。

表 4 两组患者使用多西他赛后不良反应发生情况

不良反应	总人群	肾功能衰竭组（n=5）	肾功能正常组（n=19）	P	检验值
恶心呕吐,n （%）				0.63	Fisher
I	13 （54.2）	2 （40）	11 （57.9）
II	11 （45.8）	3 （60）	8 （42.1）
骨髓抑制, n （%）				0.22	Fisher
I	19 （79.2）	3 （60）	16 （84.2）
II	4 （16.7）	1 （20）	3 （15.8）
III	1 （ 4.2）	1 （20）	0 （0）
便秘, n （%）				1	Fisher
I	24 （100.0）	5 （100）	19 （100）

3. 讨论

多西他赛的药动学符合三房室模型^[22]，α半衰期为4.5 min，β半衰期为38.3 min，γ半衰期为12.2 h。它具有线性药动学特征，其峰值水平随着给药剂量和给药程序的不同而不同^[23-24]，AUC与给药剂量成比例增加。多西他赛主要经肝脏P450 CYP3A4系统代谢，经胆汁排泄到粪便，肾脏排泄量较小^[25]。虽然多西他赛在肾脏排泄量小，但肾功能不全仍可能影响药物在体内的累积，增加药物暴露，从而导致不良反应增加。目前在进行透析的肾衰竭患者中，多西他赛说明书和指南并没有相关的剂量推荐。

本研究为单中心、回顾性病例对照研究，根据患者肾功能的状态，将患者分为肾功能衰竭组和肾功能正常组进行对比研究。可观察到：（1）两组患者化疗前临床基线特征：肝功能、血常规、体表面积及给药剂量无明显差异。（2）两组患者使用多西他赛后体内暴露量AUC并无明显差异，对多西他赛AUC影响因素进行单因素线性回归分析发现患者肾功能状态肌酐清除率并不影响其多西他赛的AUC水平。（3）对两组患者的不良反应进行随访，其血液学毒性、消化道毒性、肝毒性也无明显差异。因此本研究证实了在慢性肾功能衰竭的患者中多西他赛的暴露量及不良反应与肾功能正常的患者并无明显差异。对于慢性肾衰竭患者给予多西他赛进行化疗时，剂量可按照肾功能正常的患者进行给药。本研究对于慢性肾功能衰竭而同时患有癌症需使用化疗药物多西他赛的患者的剂量指导具有重要的临床意义。

参考文献 (25)

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肾衰竭对乳腺癌患者多西他赛暴露和不良反应的影响

doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202203068

作者简介: 周菊香，硕士，主管药师，研究方向：临床药学，Email:juxiang2011@126.com

通讯作者: 张继红，本科，主任药师，研究方向：药学，Email:zhangjihong1125@126.com

Effect of renal failure on docetaxel exposure and adverse reactions in breast cancer patients

1. 文献来源与检索方法

1.1 文献资料

1.2 资料筛选

1.2.1 纳入标准

1.2.2 排除标准

1.3 数据资料规范整理

1.4 数据处理及统计学方法

1.4.1 数据分析

1.4.2 聚类分析

2. 结果

2.1 用药统计

2.2 药物按功效归类

2.3 药物性味归经

2.4 药物聚类分析

3. 讨论

计量

出版历程

肾衰竭对乳腺癌患者多西他赛暴露和不良反应的影响

doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202203068

1. 邵阳市中心医院：a. 药学部, b. 乳腺甲状腺外科, 湖南 邵阳, 422000 2. 邵阳市中心医院：a. 药学部, b. 乳腺甲状腺外科, 湖南 邵阳 422000

作者简介: 周菊香，硕士，主管药师，研究方向：临床药学，Email:juxiang2011@126.com

通讯作者: 张继红，本科，主任药师，研究方向：药学，Email:zhangjihong1125@126.com

English Abstract

Effect of renal failure on docetaxel exposure and adverse reactions in breast cancer patients

1. a. Department of Pharmacy, b. Department of breast and Thyroid Surgery, Central hospital of Shaoyang, Shaoyang 422000, China 2. a. Department of Pharmacy, b. Department of Breast and Thyroid Surgery, Central Hospital of Shaoyang, Shaoyang 422000, China

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1.1. 一般资料

1.2. 纳入及排除标准

1.3. 治疗方法

1.4. 收集指标

1.5. 血药浓度监测及AUC

1.6. 统计学方法

2.1. 两组患者一般临床特征

2.2. 两组患者多西他赛血药浓度

2.3. 多西他赛AUC的影响因素分析

2.4. 两组患者多西他赛不良反应

目录

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1.1. 一般资料

1.2. 纳入及排除标准

1.3. 治疗方法

1.4. 收集指标

1.5. 血药浓度监测及AUC

1.6. 统计学方法

2.1. 两组患者一般临床特征

2.2. 两组患者多西他赛血药浓度

2.3. 多西他赛AUC的影响因素分析

2.4. 两组患者多西他赛不良反应

作者简介:
周菊香，硕士，主管药师，研究方向：临床药学，Email:juxiang2011@126.com

1. 邵阳市中心医院：a. 药学部, b. 乳腺甲状腺外科, 湖南邵阳, 422000

2. 邵阳市中心医院：a. 药学部, b. 乳腺甲状腺外科, 湖南邵阳 422000

作者简介:
周菊香，硕士，主管药师，研究方向：临床药学，Email:juxiang2011@126.com

1. a. Department of Pharmacy, b. Department of breast and Thyroid Surgery, Central hospital of Shaoyang, Shaoyang 422000, China

2. a. Department of Pharmacy, b. Department of Breast and Thyroid Surgery, Central Hospital of Shaoyang, Shaoyang 422000, China