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应中央军委要求,2022年9月起,《药学实践杂志》将更名为《药学实践与服务》,双月刊,正文96页;2023年1月起,拟出版月刊,正文64页,数据库收录情况与原《药学实践杂志》相同。欢迎作者踊跃投稿!

隐丹参酮及其衍生物抗肿瘤活性研究进展

温萍 张俊平

温萍, 张俊平. 隐丹参酮及其衍生物抗肿瘤活性研究进展[J]. 药学实践与服务, 2023, 41(4): 207-211. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202208090
引用本文: 温萍, 张俊平. 隐丹参酮及其衍生物抗肿瘤活性研究进展[J]. 药学实践与服务, 2023, 41(4): 207-211. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202208090
WEN Ping, ZHANG Junping. Progress on the antitumor activity of cryptotanshinone and its derivatives[J]. Journal of Pharmaceutical Practice and Service, 2023, 41(4): 207-211. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202208090
Citation: WEN Ping, ZHANG Junping. Progress on the antitumor activity of cryptotanshinone and its derivatives[J]. Journal of Pharmaceutical Practice and Service, 2023, 41(4): 207-211. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202208090

隐丹参酮及其衍生物抗肿瘤活性研究进展

doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202208090
基金项目: 福建中医药大学高层次人才科研启动资金项目(X2019005)
详细信息
    作者简介:

    温萍,硕士研究生,研究方向:药物活性评价及技术,Email:wenping202208@163.com

    通讯作者: 张俊平,博士生导师,研究方向:中药药理与毒理,Email:jpzhang08@163.com

Progress on the antitumor activity of cryptotanshinone and its derivatives

  • 摘要: 隐丹参酮是中药丹参的有效成分之一,对多种肿瘤显示很好的活性。其抗肿瘤效应包括抑制细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制细胞迁移和侵袭、调节机体免疫功能和逆转药物耐药性等。抗肿瘤直接靶点有信号转导和转录激活因子3(STAT3)、酪氨酸蛋白磷酸酶SHP2、DNA拓扑异构酶2(top2) ,其它的作用机制包括诱导活性氧(ROS)产生、调控雌、雄激素受体信号、抑制PI3K/AKT信号通路等。此外,近年来研究人员还设计合成了许多隐丹参酮衍生物,并对其抗肿瘤作用进行了研究。本文主要就隐丹参酮及其衍生物抗肿瘤活性研究进展进行综述,希望能够有助于隐丹参酮及其衍生物在抗肿瘤方面的药物研发。
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出版历程
  • 收稿日期:  2022-08-22
  • 修回日期:  2023-03-15
  • 刊出日期:  2023-04-25

隐丹参酮及其衍生物抗肿瘤活性研究进展

doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202208090
    基金项目:  福建中医药大学高层次人才科研启动资金项目(X2019005)
    作者简介:

    温萍,硕士研究生,研究方向:药物活性评价及技术,Email:wenping202208@163.com

    通讯作者: 张俊平,博士生导师,研究方向:中药药理与毒理,Email:jpzhang08@163.com

摘要: 隐丹参酮是中药丹参的有效成分之一,对多种肿瘤显示很好的活性。其抗肿瘤效应包括抑制细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制细胞迁移和侵袭、调节机体免疫功能和逆转药物耐药性等。抗肿瘤直接靶点有信号转导和转录激活因子3(STAT3)、酪氨酸蛋白磷酸酶SHP2、DNA拓扑异构酶2(top2) ,其它的作用机制包括诱导活性氧(ROS)产生、调控雌、雄激素受体信号、抑制PI3K/AKT信号通路等。此外,近年来研究人员还设计合成了许多隐丹参酮衍生物,并对其抗肿瘤作用进行了研究。本文主要就隐丹参酮及其衍生物抗肿瘤活性研究进展进行综述,希望能够有助于隐丹参酮及其衍生物在抗肿瘤方面的药物研发。

English Abstract

温萍, 张俊平. 隐丹参酮及其衍生物抗肿瘤活性研究进展[J]. 药学实践与服务, 2023, 41(4): 207-211. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202208090
引用本文: 温萍, 张俊平. 隐丹参酮及其衍生物抗肿瘤活性研究进展[J]. 药学实践与服务, 2023, 41(4): 207-211. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202208090
WEN Ping, ZHANG Junping. Progress on the antitumor activity of cryptotanshinone and its derivatives[J]. Journal of Pharmaceutical Practice and Service, 2023, 41(4): 207-211. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202208090
Citation: WEN Ping, ZHANG Junping. Progress on the antitumor activity of cryptotanshinone and its derivatives[J]. Journal of Pharmaceutical Practice and Service, 2023, 41(4): 207-211. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202208090
  • 隐丹参酮(CTS)是中药丹参的有效成分之一,国内外研究证明CTS具有抗肿瘤、抗炎、神经保护、心血管保护、抗纤维化和调节代谢紊乱等药理特性,具有广阔的临床应用前景。抗肿瘤作用是近年来隐丹参酮药理活性研究的热点问题之一[1]。隐丹参酮对肺癌、肝胆癌、胃癌、食管癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、结直肠癌、骨肉瘤癌、黑色素瘤、横纹肌瘤、食管鳞状癌等多种恶性肿瘤表现出一定的抑制活性,其抗肿瘤机理包括抑制肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭,诱导细胞凋亡,调节免疫以及抑制包括STAT3在内的多种信号通路[2-4]。由于CTS中等强度的药理活性和选择性,近年来研究人员对CTS进行了大量结构修饰,期望获得靶点明确且药理活性更强的CTS衍生物,从而开发并应用于临床治疗。本文就隐丹参酮及其衍生物在抗肿瘤方面的作用及其机制进行综述。

    • 癌细胞的主要特点是具有无限的增殖能力。研究表明,CTS可以抑制多种肿瘤细胞增殖,包括胰腺癌细胞BxPC-3、慢性髓性白血病细胞K562/ADR、胶质瘤细胞U87、人卵巢癌细胞Hey、前列腺癌细胞DU145、乳腺癌细胞MCF7、食管鳞状细胞癌ESCC等[5]

    • 细胞凋亡又称细胞程序性死亡,对于维持组织稳态和消除不需要或受损细胞起重要作用。研究发现,CTS可以诱导多种肿瘤细胞凋亡,包括骨髓瘤细胞U266、人结肠癌细胞系SW620 Ad300和HCT116、人胃癌细胞MKN-45、肝癌细胞Hepa1-6、非小细胞肺癌细胞A549 和H460 、黑色素瘤细胞A375、横纹肌肉瘤细胞Rh30等[6]

    • 高侵袭性和转移是癌细胞恶性特征,转移是癌症死亡的主要原因。因此,抑制癌细胞转移能有效降低癌症死亡率。研究发现,CTS能够抑制卵巢癌细胞A2780的迁移和侵袭[7]。此外,CTS还可以抑制食管癌细胞EC109、膀胱癌细胞T24、人舌鳞癌细胞CAL27、小鼠结肠癌细胞CT26等多种肿瘤细胞的迁移和侵袭[5]

    • 隐丹参酮不仅能够直接抑制多种肿瘤细胞的生长,还可以诱导机体产生抗肿瘤免疫反应,从而间接发挥抗肿瘤效应。研究发现,隐丹参酮能够通过增加CD4+T细胞的细胞毒作用,抑制人非小细胞肺癌H446细胞和乳腺癌MCF7细胞的生长[8]。此外,隐丹参酮还可以通过诱导小鼠树突状细胞成熟,促进抗原提呈功能,进而诱导T细胞活化增殖,抑制Lewis肺癌细胞的增殖[9]。肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 是肿瘤组织中浸润的巨噬细胞,具有异质性,可分为M1和M2表型。M2表型的TAM能够促进肿瘤生长和转移,相反,M1表型则具有肿瘤抑制和促炎特性。研究发现,隐丹参酮和PD-L1联合治疗能够诱导巨噬细胞向M1极化,从而抑制小鼠肝癌Hepa1-6移植瘤的生长[10]

    • 耐药是导致肿瘤复发和治疗失败的主要原因。研究表明,CTS能够逆转慢性骨髓性白血病细胞K562对伊马替尼的耐药性[11],改善A549细胞对顺铂的耐药性[12]。此外,CTS还可以逆转P-糖蛋白(p-gp)过表达的结肠癌细胞SW620 Ad300对多柔比星和伊立替康的多重耐药[13]

    • 除了具有以上活性之外,CTS还可以与其他不同抗癌药物或细胞因子协同发挥抗肿瘤作用。例如,CTS和紫杉醇的联合用药比单独用药更能有效诱导舌鳞状细胞癌CAL27和SCC-9细胞的凋亡[14]。新近研究发现,CTS与小剂量的抗PD-L1抗体合用对小鼠Lewis 肺癌的生长抑制作用明显优于CTS单独应用[9]

    • 自噬,即Ⅱ型程序性细胞死亡,作为凋亡之外的另一种可以杀死细胞的途径,是一种抑制癌细胞生长的新方法。研究显示,CTS可通过诱导结肠癌SW620 Ad300细胞和A549细胞自噬促进细胞死亡[15-16]

    • CTS抑制肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭,诱导细胞凋亡,以及调节免疫等作用的机制十分广泛,涉及靶点STAT3、酪氨酸蛋白磷酸酶SHP2、DNA拓扑异构酶和信号通路磷酸酰肌醇3-激酶(PI3K)/丝氨酸/苏氨酸激酶Akt等。

    • STAT3由Janus激酶(JAKs)激活,参与肿瘤增殖、凋亡、血管生成及免疫逃逸等。STAT3在大多数恶性肿瘤中被组成性激活,异常的STAT3信号传导是肿瘤恶性进展的重要过程。当705位酪氨酸残基磷酸化后,STAT3被激活,单体STAT3通过其SH2结构域形成二聚体,并从细胞质转移到细胞核中,调节其靶基因的表达,例如,上调cyclin D1、survivin、Mcl-1、MYC、BCL-XL表达,下调 p53表达,促进肿瘤细胞增殖和存活;上调MMP2/9、Twist1、Vimentin表达,促进肿瘤转移;上调TGF-β、IL-6/10、PD-1、PD-L1、VEGF表达,下调CD80/86、MHCII、TNF、IL-12、CCL5、CXCL10等表达,抑制肿瘤微环境免疫功能[17]。研究发现,CTS能够直接与STAT3的SH2结构域结合,特异性抑制STAT3 Tyr705的磷酸化,抑制STAT3二聚化[18-19],相比之下,姜黄素还能抑制Jak2的表达[20]。在人胰腺癌BxPC-3细胞中,CTS能够抑制BxPC-3细胞的STAT3信号通路进而抑制细胞增殖,诱导细胞凋亡,达到抗肿瘤的作用[21]。另外,CTS作为p-STAT3抑制剂,能够有效阻断IL-6介导的STAT3活化,抑制肿瘤增殖,逆转BCR-ABL激酶非依赖性耐药途径[11]。此外,CTS和紫杉醇联合治疗能够有效地抑制舌鳞状癌TSCC细胞增殖和迁移,其作用机制同样与抑制STAT3信号通路相关[14]。沉默信息转录调控因子3(SIRT3)是一种蛋白质去乙酰化酶,参与癌症、心血管、神经系统等疾病的发展过程。研究发现CTS能够通过抑制STAT3/SIRT3 信号通路抑制人卵巢癌A2780 细胞增殖[22]。 上述研究表明,抑制STAT3信号通路对于CTS抗肿瘤至关重要,且CTS是一种特异性的STAT3抑制剂。

    • 含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶(SHP2)由基因PTPN11编码,PTPN11突变引起SHP2催化活性异常增加。研究发现,肺癌、结肠癌、黑色素瘤、神经母细胞瘤、肝癌和急性髓性白血病等病人均发现有PTPN11突变[23]。SHP2是一种非受体蛋白酪氨酸磷酸酶,参与Ras-Erk、PI3K-Akt、Jak-Stat和NF-κB多条信号通路传导,调控细胞的增殖、迁移和凋亡等过程[24]。研究证明,CTS能与SHP2直接结合,是一个混合型蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂,抑制SHP2 的IC50为22.50μmol/L,抑制SHP1的IC50为39.50μmol/L。用SHP2 siRNA敲减Hela细胞中SHP2后,CTS抑制Hela细胞生长的敏感性降低,提示SHP2是CTS的一个靶点,但是,CTS仍然可以进一步抑制SHP2敲减细胞生长,说明CTS还有其它作用靶点[25]。此外,有研究发现,CTS能够上调胶质瘤细胞 U87 SHP2蛋白酪氨酸磷酸酶活性,抑制STAT3 Tyr705的磷酸化,从而在体内外表现出抑制恶性胶质瘤活性[26]

    • DNA拓扑异构酶 (topos),包括DNA拓扑异构酶1(topo1)和DNA拓扑异构酶2(topo2),其中topo2因其在有丝分裂中的关键作用被认为是抗癌治疗的重要靶点[27]。研究表明,CTS能够显著降低前列腺癌PC3细胞中topo 2a的mRNA、蛋白和酶活性水平,并且在裸鼠异种移植模型中表现出良好的抗肿瘤作用[28]

    • 活性氧与肿瘤的发展密切相关,其过度产生可诱导多种生物学效应,包括抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡和自噬等[29]。研究发现,CTS能够促进胃癌MKN-28 细胞ROS的累积,通过调控MAPK和AKT信号通路诱导G2/M周期阻滞[30];通过ROS-线粒体途径,上调cleaved caspases-3、促凋亡蛋白Bax和下调抗凋亡蛋白Bcl-2,从而诱导黑色素瘤细胞凋亡[31];诱导横纹肌肉瘤Rh30细胞ROS产生,激活JNK/p-38,抑制Erk1/2,导致细胞凋亡[32];刺激SW620 Ad300细胞中的ROS产生,诱导p38 MAPK激活,导致NF-κB从细胞质转移到细胞核中,最终导致自噬发生[15];刺激HepG2和MCF-7细胞产生ROS,激活内质网(ER)应激,增强不同抗癌药物或细胞因子(Fas/Apo-1、TNF-α、顺铂、依托泊苷或5-FU)诱导的细胞凋亡[33]

    • 雄激素受体(AR)和雌激素受体(ER)分别是治疗前列腺癌PCa和乳腺癌的主要靶点。研究发现CTS可以通过抑制AR二聚化有效抑制AR活性,从而抑制AR+ PCa细胞的生长[34];在异种移植动物模型中,CTS可以有效抑制人前列腺癌CWR22Rv1细胞的生长和AR靶基因的表达[35]。此外,CTS还能够抑制乳腺癌细胞的生长,通过竞争性地结合ERα抑制E2诱导的ER转录活性和ER靶基因的表达[36];同时,CTS可以有效地抑制体内异种移植瘤模型中ER信号,发挥抗肿瘤作用[37]

    • 磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白质丝氨酸苏氨酸激酶(Akt)信号通路参与肿瘤的发生、生长、存活和转移。有研究发现CTS可抑制PI3K/AKT信号通路,增加caspase-3、caspase-9、PARP和Bax的表达,降低Bcl-2、survivin、细胞凋亡抑制蛋白的表达,诱导非小细胞肺癌细胞的凋亡[38-39]。酪氨酸激酶胰岛素生长因子1受体(IGF-1R)在肿瘤细胞的生长、分化和进展中起关键的作用。研究表明,CTS能够通过下调IGF-1R/PI3K/Akt信号通路抑制人肺癌细胞的增殖[40]。此外,有文献报导CTS可以通过调节PI3K/Akt/mTOR信号,抑制结肠癌CT26细胞的侵袭[41]。在裸鼠异种移植实验中,CTS能够显著抑制小鼠体内异种移植物的生长,其作用机制与抑制PI3K/AKT/NF-κB信号通路有关[42]。以上研究表明PI3K/AKT信号通路可能是CTS抗肿瘤的有效信号通路之一。

    • CTS虽然具有广谱的抗肿瘤活性,但是其药理作用中等,疏水性强且难吸收,口服生物利用度只有2.1%,这些缺点严重阻碍了其开发和应用[43]。近年来,针对CTS存在的问题,人们尝试对CTS进行结构改造,期望获得生物活性高、水溶性好的化合物。刘航[44]等基于CTS是一种STAT3抑制剂,通过对CTS及其骨架类似物进行修饰,设计合成了CTS衍生物62个,其中新化合物46个,通过报告基因法检测发现有27个新化合物对STAT3转录抑制效果优于CTS,IC50最低0.5976 μmol/L。Wang等基于STAT3的药物设计策略,设计合成了一种亲和力和抑制活性更强的新型CTS衍生物LYW-6,该化合物与STAT3结合解离常数Kd约为6.6μmol/L,能够显著抑制STAT3磷酸化、二聚化、核转位以及转录活性。在细胞水平上,LYW-6能选择性抑制高STAT3活性的结肠癌细胞增殖、迁移,促进凋亡,体内可抑制结肠癌的生长和转移,是一个具有开发前景的抗肿瘤活性化合物[45]。为了改善CTS的水溶性,Xu等合成了几种CTS的钠盐衍生物,结果发现这些衍生物比CTS更易溶解,同时保留了CTS的生物活性,其中钠盐衍生物PTS33可以有效地抑制二氢睾酮DHT诱导AR反式激活和PCa细胞生长[46]

    • CTS具有广谱的抗肿瘤活性,该活性与抑制肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭,诱导细胞凋亡,逆转耐药性,诱导自噬等作用相关。除直接作用于肿瘤细胞外,CTS还可以通过增强CD4+T细胞的细胞毒作用、诱导DC细胞成熟和促使巨噬细胞M1型极化,间接杀伤肿瘤细胞。分子机制研究表明,CTS可直接结合STAT3和SHP2,有效调节JAK/STAT3、NF-κB、PI3K/AKT和IGF-1R等信号通路发挥抗肿瘤作用。隐丹参酮特异性抑制STAT3信号通路,而不抑制STAT家族中的其他蛋白,是其一大特点。因为尽管其他天然产物也有抗肿瘤作用,但不是特异性STAT3抑制剂,例如姜黄素,是一种STAT抑制剂,但在治疗24 h后降低了STAT3的表达。虽然CTS表现出良好的药理活性,但水溶性差和生物利用度低等问题限制了其广泛应用。因此,基于靶点STAT3,以CTS作为先导化合物,设计并合成一系列CTS衍生物,有望开发出新型STAT3抑制剂用于癌症治疗。

参考文献 (46)

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