-
临床药物研究需要严格、标准、规范的数据管理[1],众多文献阐述了统计分析前临床试验数据核查的相关问题及改进措施[1-4],然而,对于统计分析所得数据的核查却鲜有报道。本文以生物等效性(BE)研究为例,介绍统计分析数据核查的要点,包括:试验分组的随机数字表、药代动力学(PK)主要参数以及BE的分析计算数据和结果在相应的软件中是否能够重现、与原统计分析报告是否一致。同时,统计专业人员对核查提出的问题进行敏感性分析,并出具相关报告。
Data verification and sensitivity analysis of statistical analysis in bioequivalence studies
-
摘要:
目的 通过对18项生物等效性研究统计分析数据的核查,梳理核查的要点、问题及对策,为完善相关研究的统计分析报告提供参考。 方法 运用SAS、WinNonlin软件,核查研究分组的随机数字表、药代动力学主要参数以及生物等效性的分析,计算数据能否重现原统计分析报告的相应结果。 结果 18项研究中,5项因个别受试者采样时间偏差或敏感性数据集的调整、补充或重新进行了敏感性分析,导致药代动力学参数与原统计分析报告有所差异,但敏感性分析的结果维持原统计分析报告的生物等效性评价;其他核查的数据均与原统计分析报告一致。 结论 生物等效性研究统计分析数据的核查极为重要,在撰写该类统计分析报告时,对本核查中发现的问题应予以充分的考虑。 Abstract:Objective To sort out the key points, problems and countermeasures of data verification through data verification of statistical analysis in 18 bioequivalence studies, and provide reference for improving the statistical analysis reports of related research. Methods SAS and WinNonlin software was used to illustrate that whether the random number tables, main pharmacokinetic parameters and bioequivalence data could reproduce the corresponding results in the original statistical analysis reports. Results Among the 18 studies, sensitivity analysis was supplemented or re-performed for 5 studies due to sampling time deviation of individual subjects or adjustment of sensitivity data sets, resulting in differences in pharmacokinetic parameters from the original statistical analysis report, but same for the bioequivalence evaluation. Other verified data was consistent with the original statistical analysis reports. Conclusions The verification of statistical analysis data of bioequivalence studies is extremely important, and the problems found in this paper should be fully considered when writing such statistical analysis reports. -
Key words:
- bioequivalence studies /
- statistical analysis /
- data verification /
- sensitivity analysis
-
[1] 张新佶, 于浩, 魏朝晖, 等. 临床数据管理中的统计学监查[J]. 药学学报, 2015, 50(11):1425-1427. [2] 陈峰, 孙华龙, 沈彤, 等. 数据管理与统计学的关系[J]. 药学学报, 2015, 50(11):1420-1424. [3] 于永沛, 姚晨. 数据盲态核查对数据质量的作用[J]. 药学学报, 2015, 50(11):1498-1501. [4] SONG F Y, QIAN X, LI J M, et al. Practical issues in clinical inspection process[J]. Ther Innov Regul Sci,2019,53(3):374-380. doi: 10.1177/2168479018769887 [5] 刘玉秀, 姚晨, 杨友春, 等. 随机化临床试验及随机化的SAS实现[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2001, 6(3):193-195. [6] 刘鹤, 田晓娟, 李慧芬, 等. 生物等效性现场核查要点及常见问题介绍[J]. 首都医药, 2009(12):9-10. [7] FERNANDES S D, KOLAND M. Understanding the essentialities in establishing the bioequivalence of oral inhalation drug products to be marketed in the USA[J]. Ther Innov Regul Sci,2020,54(4):738-748. doi: 10.1007/s43441-019-00007-3 [8] 张正付, 秦婷, 李萌. 生物等效性试验的重要环节和注册核查关键点[J]. 中国临床药理学杂志, 2020, 36(18):2943-2946,2956. [9] LIM C Y, IN J. Randomization in clinical studies[J]. Korean J Anesthesiol,2019,72(3):221-232. doi: 10.4097/kja.19049 [10] PÉRON J, POND G R, GAN H K, et al. Quality of reporting of modern randomized controlled trials in medical oncology: a systematic review[J]. J Natl Cancer Inst,2012,104(13):982-989. doi: 10.1093/jnci/djs259 [11] 孙华, 李相鸿, 胡骅, 等. 有缺失数据的生物等效性评价的考虑要点[J]. 中国临床药理学杂志, 2020, 36(18):2891-2895. [12] 熊芸. Ⅰ期药物临床试验血液样本采集超窗统计、原因分析及对策[J]. 中国社区医师, 2018, 34(31):110-111. [13] 谷鸿秋. 临床研究中敏感性分析的统计思路与统计图表[J]. 中国循证心血管医学杂志, 2018, 10(10):1166-1169,1178. [14] 国家药品监督管理局药品评审中心. 生物等效性研究的统计学指导原则[EB/OL]. [2018-10-17]. https://www.cde.org.cn/zdyz/listpage/9cd8db3b7530c6fa0c86485e563f93c7 [15] CCTS工作组. 临床试验统计分析计划及统计分析报告的考虑[J]. 中国卫生统计, 2015, 32(3):550-552,封3. [16] GAMBLE C, KRISHAN A, STOCKEN D, et al. Guidelines for the content of statistical analysis plans in clinical trials[J]. JAMA,2017,318(23):2337-2343. doi: 10.1001/jama.2017.18556 [17] 朱松林, 衡建福, 肖亚洲, 等. 新冠肺炎疫情下抗肿瘤药物临床试验数据问题和统计分析思考[J]. 肿瘤药学, 2020, 10(S1):27-31.