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宫炎康联合替硝唑引起急性药物性肝损害1例

杨依磊 田泾

曾棋平, 吴坤林, 陈锦珊. 大孔吸附树脂纯化紫茶总多酚的工艺优化研究[J]. 药学实践与服务, 2021, 39(1): 77-81. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202005041
引用本文: 杨依磊, 田泾. 宫炎康联合替硝唑引起急性药物性肝损害1例[J]. 药学实践与服务, 2020, 38(4): 383-384. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.201912069

宫炎康联合替硝唑引起急性药物性肝损害1例

doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.201912069
基金项目: 中华医学会教育研究课题(2016A-YX006);上海市卫计委人才培养计划“医苑新星”优秀青年临床药师(沪卫计药政[2018]1号)
详细信息
    作者简介:

    杨依磊,博士研究生,主管药师,研究方向:消化系统药物治疗,Email:yileiyang@126.com

    通讯作者: 田 泾,博士研究生,主管药师,研究方向:消化系统药物治疗,Email:smmutj@126.com
  • 中图分类号: R978

  • 紫茶生长于非洲肯尼亚海拔1 500~2 000 m的地区,主要成分为多酚类物质。现代药理研究表明,天然植物中的多酚具有抗肿瘤[1]、抗氧化[2]、抗菌[3]、抗衰老[4]等功效。课题组前期研究发现,紫茶提取物中多酚的纯度不高,直接影响相关制剂的开发。近年来,大孔吸附树脂的应用越来越广泛,尤其是在天然药物有效成分分离和纯化方面具有显著优势[5-8]。本实验以紫茶为研究对象,探索大孔吸附树脂对紫茶总多酚的纯化工艺,以期制备出纯度较高的紫茶总多酚,为其进一步开发利用提供理论依据。

    UV-2550型紫外分光光度计(日本岛津);AUX220型电子分析天平(精度:0.1 mg,日本岛津);HH-2数显恒温水浴锅(江苏金坛市友联仪器研究所)。KQ-500B型超声波清洗器(昆山超声仪器有限公司)。

    肯尼亚紫茶(批号:20181030,火烈鸟茶叶有限公司);没食子酸对照品(批号:110831-201605,中国食品药品检定研究院);铁氰化钾(温州市化学用料厂);ADS-17、D101、D301、AB-8、X-5型大孔吸附树脂(安徽三星树脂科技有限公司);氯化铁、盐酸、乙醇等试剂(西陇科学股份有限公司),以上试剂均为分析纯,水为纯化水。5种大孔吸附树脂的物理参数详见表1

    表  1  5种型号大孔吸附树脂物理参数
    型号外观极性粒径(l/nm)比表面积(m2/g)平均孔径(l/μm)
    ADS-17白色不透明球状颗粒氢键0.3~1.2590~15025~30
    D101白色半透明球状颗粒非极性0.3~1.25480~52025~28
    D301浅黄色半透明球状颗粒中极性0.3~1.25550~60048~58
    AB-8白色不透明球状颗粒弱极性0.3~1.25480~520130~140
    X-5白色不透明球状颗粒非极性0.3~1.25500~600290~300
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    2.1.1   对照品溶液的制备

    精密称取干燥至恒重的没食子酸对照品28.4 mg,置于100 ml量瓶中,加纯化水溶解并稀释至刻度,摇匀制备成母液。精密吸取1 ml母液置10 ml量瓶中,加纯化水稀释至刻度,配制成浓度为28.4 μg/ml的对照品溶液,置于冰箱中2~8 ℃避光保存。

    2.1.2   供试品溶液的制备

    称取紫茶粉末5.0 g,置于圆底烧瓶中,加入50%乙醇500 ml,加热回流提取30 min,放冷至室温,将药液滤过除去沉淀,滤液用50%乙醇补足减失的重量并稀释至500 ml。精密吸取1 ml稀释液,置于100 ml量瓶中,加水稀释至刻度,即得。

    2.1.3   线性关系及方法学考察

    分别精密吸取浓度为28.4 μg/ml的没食子酸对照品溶液0.2、0.3、0.5、0.8、1.0和1.2 ml于25 ml量瓶中,依次加入0.1 mol/L FeCl3溶液1.0 ml、1%K3[Fe(CN)6]溶液2.0 ml和0.1 mol/L HCl溶液0.5 ml,用纯化水稀释至刻度,摇匀,于室温下避光放置60 min。以相应试剂为空白,在775 nm处测定吸光度。以没食子酸质量浓度(X,μg/ml)为横坐标,以吸光度(Y)为纵坐标,绘制标准曲线,得回归方程:Y=0.769 9X+0.027 3(r=0.999 7),表明没食子酸浓度在0.227~1.363 μg/ml范围内与吸光度呈良好的线性关系。方法学考察结果表明,专属性良好,平均回收率为100.28%,RSD为2.09%;精密度和重复性试验的RSD小于3%。显示本方法准确可靠。

    取5种不同型号的大孔吸附树脂在95%乙醇中浸泡24 h,使其充分溶胀,将浸泡后的树脂装柱,用95%乙醇以5 ml/min的体积流量冲洗,直至流出液澄清,之后用2倍体积的4%盐酸溶液浸泡3 h,用纯化水以5 ml/min的体积流量冲洗至中性,再用2倍体积的5%氢氧化钠溶液浸泡3 h,用纯化水以5 ml/min的体积流量冲洗至中性,最后用95%乙醇浸泡保存,临用时以5 ml/min体积流量的纯化水冲洗至中性。

    2.3.1   大孔吸附树脂的筛选

    取预处理后的ADS-17、D101、D301、AB-8、X-5型大孔吸附树脂约1 g,精密称定,共5份,置于50 ml具塞磨口锥形瓶中。加入质量浓度为50 μg/ml(以多酚含量计)的紫茶总多酚提取液20 ml,在30 ℃水浴的条件下振荡吸附24 h。吸附结束后,滤过,取续滤液按照“2.1”项下方法测定总多酚的含量,计算各树脂在30 ℃下对紫茶总多酚的吸附量和吸附率。然后,将上述吸附饱和的大孔树脂取出,用纯化水清洗后,分别加入70%乙醇20 ml,在30 ℃水浴的条件下振荡24 h,进行静态解吸,计算其解吸率,结果见表2。计算公式如下:

    表  2  不同类型大孔树脂对紫茶总多酚的静态吸附率和解吸率
    树脂型号吸附量(μg/g)吸附率(%)解吸量(μg/g)解吸率(%)
    ADS-17554.968.98459.082.72
    D101621.677.74341.454.93
    D301817.4100.00107.413.14
    AB-8701.882.20598.286.73
    X-5727.889.90600.881.13
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    吸附量=(C0C1V1/M

    吸附率=(C0C1)/C0

    解吸量= C2 V2/M

    解吸率=C2 V2/[(C0C1V]

    其中,C0C1为吸附前和吸附后吸附液中多酚的质量浓度,C2为解吸附后多酚的质量浓度,V1V2分别为吸附液和解吸液体积,M为大孔树脂的质量。

    表2结果可知,大孔树脂D301对紫茶总多酚具有较强的吸附效果,其吸附率达到100%,其余4种树脂的吸附率从高到低依次是X-5、AB-8、D101、ADS-17。由此可见,不同类型的树脂对紫茶总多酚的吸附性能各不相同。这可能是由于树脂的内部结构、分子极性以及多酚的溶解度等对树脂吸附多酚能力的影响。多酚由于分子中酚羟基的存在,其分子极性较低,因而在与极性较弱或者非极性的树脂进行吸附时效果更好。采用50%的乙醇进行解吸,可以看出5种树脂的解吸率差异较大,AB-8树脂的解吸效果最好,解吸率达86.73%,X-5树脂次之。综合紫茶总多酚提取液的静态吸附和解吸试验,AB-8型树脂和X-5型树脂对紫茶总多酚的吸附效果和解吸效果均较好,而AB-8型树脂价格相对低廉,从节省成本的角度考虑,优先采用AB-8型树脂对其进行纯化。

    2.3.2   静态吸附和解吸曲线的绘制

    取预处理后的AB-8型大孔吸附树脂约1 g,精密称定,共15份,分别置于50 ml具塞磨口锥形瓶中,加入质量浓度为50 μg/ml的紫茶总多酚提取液20 ml,在25 ℃水浴的条件下振荡吸附12 h,每隔一段时间取出1个磨口锥形瓶,测定其总多酚的质量浓度,计算对应时间的吸附率,绘制静态吸附动力学曲线。然后,采用静态解吸试验的方法处理已吸附结束的树脂,进行静态解吸动力学试验,同样每隔一段时间取出1个磨口锥形瓶,测定其总多酚的质量浓度,计算对应时间的解吸率,绘制静态解吸动力学曲线,结果见图1

    图  1  AB-8树脂静态吸附与解吸动力学曲线

    图1可知,在测定的时间点内,AB-8型大孔吸附树脂对紫茶总多酚的吸附量随着时间的延长而逐渐增多,经过2.5 h以后,树脂对紫茶总多酚的吸附量趋于平衡,对应的吸附率为88.27%。在0~5 h内,树脂的解吸率呈上升趋势,并在4 h达到最大值84.86%,在随后的时间里,解吸率随着时间的延长变化不大。

    2.3.3   吸附液pH值对吸附率的影响

    取预处理好的AB-8型大孔吸附树脂1 g,精密称定,共7份,分别置于50 ml具塞磨口锥形瓶中,分别加入质量浓度为50 μg/ml并用0.1 mol/L的盐酸和0.1 mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值为2、3、4、5、6、7、8的紫茶总多酚提取液,在30 ℃水浴的条件下振荡吸附2.5 h,测定吸附液中紫茶总多酚的质量浓度,计算吸附率,结果见表3

    表  3  pH值对紫茶总多酚吸附率和解吸率的影响
    pH值吸附量(μg/g)吸附率(%)
    2702.489.79
    3712.490.79
    4700.387.77
    5706.389.07
    6652.585.71
    7641.783.19
    8558.471.54
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    表3可知,吸附液pH值对紫茶总多酚的吸附率有较大影响。在pH值为2时,AB-8型大孔吸附树脂对此质量浓度下的紫茶总多酚吸附率达89.79%。因此,确定上样液的pH值为2。

    2.4.1   泄露曲线的绘制

    取预处理后的AB-8型树脂10 g,精密称定,室温下将质量浓度为250.0 μg/ml(调至pH为2)的紫茶总多酚提取液(供试品溶液用水稀释)以1.0 ml/min体积流量湿法加至树脂柱中,分段收集流出液,流出液每20 ml收集1份,测定吸光度,计算对应的总多酚含量,绘制泄露曲线。当流出液中总多酚的质量浓度达到上样液质量浓度的1/10,达到泄露点,认为此时为最佳上柱体积,结果见图2。在第2份流出液时,紫茶总多酚已经开始泄露,在第3份流出液中,总多酚的质量浓度为26.5 μg/ml,达到上样液质量浓度的1/10,因此选择上柱体积为60 ml,即3 BV。

    图  2  紫茶总多酚在AB-8大孔树脂上的泄露曲线
    2.4.2   上样液质量浓度的影响

    取预处理好的AB-8型树脂10 g,精密称定,装入1.5 cm×20 cm的层析柱中,共5份,分别加入质量浓度为250、375、500、625、750、1 000 μg/ml的上样液(pH为2)各60 ml(3 BV),以1.0 ml/min的流速上柱,收集流出液,按“2. 1”项下方法测定总多酚含量,计算各质量浓度下的吸附率,确定最佳上样质量浓度。结果显示,各上样质量浓度下的吸附率分别为74.50%、77.56%、69.77%、60.59%、56.73%、43.61%。由此可见,上样液质量浓度对大孔吸附树脂吸附性能有显著影响,在考察范围内吸附率总体呈现出先上升后下降的趋势。当质量浓度小于375 μg/ml时,随着上样液质量浓度增加,动态吸附率呈现上升的趋势;分析原因可能是在此较低的浓度范围内,紫茶多酚有较大的机会与大孔树脂的内表面接触,进而加速扩散至树脂孔道内,形成吸附作用。而当质量浓度大于375 μg/ml时,随着质量浓度继续增加,位于孔道内的紫茶总多酚分子的扩散运动受到抑制,导致树脂对多酚的吸附能力降低。因此,选择上样液质量浓度为375 μg/ml。

    2.4.3   上样液体积流量的影响

    取预处理的AB-8型大孔吸附树脂10 g,精密称定,以湿法上柱法装入1.5 cm ×20 cm的层析柱中,共4份,轻敲柱壁,使柱内树脂平衡,打开下端阀门,控制体积流量使柱内纯化水流出,在液面距树脂1 cm时,将紫茶总多酚上样液(质量浓度为375 μg/ml,pH为2,上样量为3 BV)分别以1.0、2.0、3.0、4.0 ml/min的体积流量上柱,同时收集下端流出液,测定吸光度,计算吸附率,确定最佳上样体积流量。结果显示,吸附率分别为79.37%、79.78%、72.73%、64.73%,当上样体积流量为2.0 ml/min时,AB-8型大孔吸附树脂对紫茶总多酚的吸附率最大,故选择上样体积流量为2.0 ml/min。

    2.4.4   径高比对动态吸附性能的影响

    取预处理的AB-8型大孔吸附树脂10 g,精密称定,以湿法上柱法装入1.5 cm ×40 cm的层析柱中,分别设置径高比(柱直径与树脂填充高度比值)为1∶6、1∶9、1∶12、1∶15,将紫茶总多酚上样液(质量浓度为375 μg/ml,pH为2)分别以2.0 ml/min的体积流量上柱,对应的药液上样量分别为3、4.5、6、9 BV,收集下端流出液,测定吸光度,计算吸附率,确定最佳径高比。结果显示,吸附率分别为79.81%、78.37%、76.73%、68.54%。径高比1∶6和1∶9对吸附率影响不大。此后,在考察范围内,随着径高比值的降低,吸附率也呈现下降的趋势,可能是由于树脂层过高导致上样液穿透能力差所致。

    2.4.5   洗脱剂体积分数的影响

    取预处理后的AB-8型大孔吸附树脂10 g,精密称定,共5份,以湿法缓慢装入1.5 cm×20 cm的层析柱(径高比为1∶6,下同),将质量浓度为375 μg/ml上样液(调节pH为2)3 BV以2.0 ml/min的体积流量通过树脂柱,待吸附饱和后,分别用纯化水及25%、50%、75%、90%乙醇溶液各3 BV以1.0 ml/min的流速进行洗脱,收集洗脱液,测定其吸光度,计算解吸率,确定最佳洗脱剂体积分数。结果:解吸率分别为17.52%、62.96%、91.04%、81.41%、84.67%,由此可见,50%乙醇对紫茶总多酚的解吸作用最强,故选择洗脱剂的体积分数为50%。

    2.4.6   洗脱剂用量的影响

    取预处理后的AB-8型大孔吸附树脂10 g,精密称定,以湿法缓慢装入1.5 cm×20 cm的层析柱中,将375 μg/ml的上样液(pH为2)3 BV以2 ml/min的体积流量通过树脂柱,待吸附饱和后,用50%乙醇以1.0 ml/min的流速进行洗脱,洗脱溶剂用量分别为1、2、3、4、5 BV,收集洗脱液,测定其吸光度,计算洗脱率,确定最佳洗脱剂用量。结果:解吸率分别为54.68%、83.37%、90.29%、91.48%、91.45%,表明当50%乙醇用量在1~3 BV时,随着用量的增加,对紫茶总多酚的解吸率呈上升的趋势,随后继续增加洗脱剂的用量,解吸率不再增加,表明此时树脂上吸附的总多酚已被充分洗脱,没有必要再增加洗脱剂的用量,故确定洗脱剂的用量为4 BV。

    2.4.7   洗脱剂体积流量对洗脱效果的影响

    取预处理后的AB-8型大孔吸附树脂约10 g,精密称定,以湿法缓慢装入1.5 cm×20 cm的层析柱中,将375 μg/ml上样液(pH为2)3 BV以2.0 ml/min的体积流量通过树脂柱,待吸附饱和后,用50%乙醇溶液4 BV分别以1.0、2.0、4.0、6.0 ml/min的体积流量进行洗脱,计算解吸率,确定最佳体积流量。结果:对应的解吸率分别为92.47%、93.76%、91.97%、85.18%,表明紫茶总多酚的洗脱率随着洗脱体积流量的加大先升高后减小,故选择最佳洗脱体积流量为2 ml/min。

    称取4份预处理后的大孔吸附树脂约10 g,精密称定,以湿法缓慢装入1.5 cm×20 cm层析柱中(径高比为1∶6),将紫茶提取物预先用石油醚(60~90 ℃)除去脂溶性色素,参考“2.1.2”项下方法加水稀释以制备浓度为375 μg/ml(pH为2)的紫茶总多酚溶液3 BV(总多酚质量为22.5 mg,质量分数40.2%,干膏56.0 mg),并以2 ml/min体积流量上样,待吸附饱和后,先用3 BV水去除杂质,然后用50%乙醇溶液4 BV以2 ml/min的体积流量洗脱,分别收集洗脱液,按照紫茶总多酚定量测定方法,计算总多酚洗脱量及洗脱率,再将洗脱液水浴蒸干,低温烘至恒重,计算干膏的量;精密称取干膏适量,测定总多酚的含量。结果见表4

    表  4  纯化工艺验证结果
    编号加入量
    m/mg)
    纯化前洗脱量
    m/mg)
    洗脱率
    (%)
    纯化后
    干膏量(m/mg)质量分数(%)干膏量(m/mg)质量分数(%)平均质量分数(%)RSD(%)
    122.556.040.220.892.429.470.769.81.27
    221.093.330.668.6
    320.992.830.069.7
    420.691.629.470.1
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    由纯化工艺验证结果可见,经过4次验证试验,50%乙醇洗脱条件下总多酚的平均洗脱率为92.5%,紫茶总多酚干膏量由56.0 mg减少至平均29.9 mg,质量分数从40.2%升至平均69.8%,表明建立的纯化工艺对紫茶总多酚有较好的分离、纯化效果。

    大孔吸附树脂是一种具有多孔立体结构和选择性吸附功能的高分子材料,目前已广泛应用于中药的活性成分如黄酮、皂苷、生物碱及多酚等成分的分离与纯化。其中,目前采用大孔树脂对多酚类成分进行纯化的有天麻总多酚[9]、白簕叶总多酚[10]、过岗龙总多酚[11]、茶梗中茶多酚[12]等,这都提示了大孔树脂精制多酚类有效成分的可行性。影响大孔树脂的分离纯化有多方面的因素,在选择合适的大孔树脂时,应综合考虑各种影响因素,如树脂的极性、比表面积以及上样液的质量浓度、洗脱液浓度等,以获得最佳的分离效果。在利用大孔树脂纯化时,应尽量滤去上样液中的沉淀,这样既能提高总多酚的纯化率,也能提高树脂的使用寿命。本研究中的样品采用50%乙醇提取后用纯化水进行稀释,当样品溶于水中时,由于多酚类物质能被大孔树脂吸附,而色素及多糖等物质不能吸附而被洗脱掉。而在改为乙醇洗脱时,树脂的吸附效果减弱,被吸附的多酚能被乙醇洗脱。

    本研究通过对5种不同型号的大孔吸附树脂的吸附和解吸进行考察,确定了AB-8型大孔吸附树脂纯化紫茶总多酚的最佳工艺条件,为该产品的进一步开发奠定了基础。

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出版历程
  • 收稿日期:  2019-12-13
  • 修回日期:  2020-04-23
  • 网络出版日期:  2020-07-27
  • 刊出日期:  2020-07-25

宫炎康联合替硝唑引起急性药物性肝损害1例

doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.201912069
    基金项目:  中华医学会教育研究课题(2016A-YX006);上海市卫计委人才培养计划“医苑新星”优秀青年临床药师(沪卫计药政[2018]1号)
    作者简介:

    杨依磊,博士研究生,主管药师,研究方向:消化系统药物治疗,Email:yileiyang@126.com

    通讯作者: 田 泾,博士研究生,主管药师,研究方向:消化系统药物治疗,Email:smmutj@126.com
  • 中图分类号: R978

English Abstract

曾棋平, 吴坤林, 陈锦珊. 大孔吸附树脂纯化紫茶总多酚的工艺优化研究[J]. 药学实践与服务, 2021, 39(1): 77-81. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202005041
引用本文: 杨依磊, 田泾. 宫炎康联合替硝唑引起急性药物性肝损害1例[J]. 药学实践与服务, 2020, 38(4): 383-384. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.201912069
    • 患者,女,44岁,因宫颈糜烂口服宫炎康颗粒(湖北纽兰药业有限公司,批准文号:Z20054677)18 g bid以及替硝唑胶囊(山东罗欣药业股份有限公司,批准文号:H10970233)0.5 g bid。服用7 d后出现小便颜色发黄,伴有间断乏力,停用上述两种药物,但未给予足够重视。患者停药7 d后出现皮肤及巩膜黄染,就诊于当地医院,急查肝功能:总胆红素(TBIL)135.1 μmol/L,直接胆红素(DBIL)77.4 μmol/L,谷丙转氨酶(ALT)1566 U/L,谷草转氨酶(AST)1327 U/L,碱性磷酸酶(ALP)151 U/L,γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)130 U/L。

      患者在停药11 d后就诊于本院,入院后查肝功能:TBIL 107.6 μmol/L,DBIL 87.7 μmol/L,ALT 938 U/L,AST 478 U/L,ALP 203 U/L,γ-GT 137 U/L;病毒性肝炎抗体以及自身免疫抗体均为阴性,既往一般健康状况良好。入院后静脉给予复方甘草酸苷注射液200 mg qd、注射用还原型谷胱甘肽2 g qd、注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸2 000 mg qd和前列地尔注射液20 μg qd,同时口服熊去氧胆酸软胶囊200 mg tid进行保肝利胆治疗。治疗4 d后复查肝功能:TBIL 93.6 μmol/L,DBIL 77.3 μmol/L,ALT 408 U/L,AST 279 U/L,ALP 189 U/L,γ-GT 109 U/L,皮肤及巩膜黄染减退。继续原治疗方案7 d后,再次复查肝功能:TBIL 47.1 μmol/L,DBIL 38.2 μmol/L,ALT 316 U/L,AST 315 U/L,ALP 163 U/L,γ-GT 81 U/L,皮肤及巩膜黄染消失,肝功能显著好转出院,出院后继续口服药物复方甘草酸苷片75 mg tid以及熊去氧胆酸软胶囊200 mg tid治疗。患者出院2周后再次复查肝功能,胆红素和转氨酶等指标均恢复正常。

    • 患者为中年女性,无吸烟饮酒以及食物、药物过敏史,既往无肝脏疾病史;本次因宫颈糜烂口服宫炎康颗粒和替硝唑胶囊1周,因出现尿黄伴乏力停用药物,继而出现皮肤及巩膜黄染,同时肝脏转氨酶显著升高;经过11 d的入院治疗以及两周的出院口服保肝利胆药物治疗,肝功能恢复正常。根据最新的药物性肝损伤诊治指南[1]进行临床分型、因果关系评估(采用RUCAM评分法)以及严重程度分级,同时排除了其他原因如病毒性、酒精性或自身免疫性肝病,并结合用药史、疾病进程以及实验室指标,该患者诊断为药物性肝损伤,肝细胞损伤型,急性,RUCAM 7分(很可能),严重程度3级。

      宫炎康颗粒为一种中成药,具有活血化瘀、解毒消肿的功效,用于慢性盆腔炎,其组方成分包括当归、赤芍、北败酱、香附(醋制)、炮姜、泽兰、川芎、红花、柴胡、车前子(盐炙)、海藻、延胡索。药品说明书中其不良反应、禁忌以及注意事项等均为尚不明确,未提示可能存在肝功能损害。此外,有关宫炎康颗粒的不良反应报道较少,且尚无引起肝损害的报道,仅有一例致面部针刺样疼痛的病例报告[2]

      大多数中成药的组方较为复杂,其引起不良反应包括肝损伤的机制很难阐明。宫炎康颗粒组方包含十二味中药,含有的化学成份尚不十分清楚,其中的柴胡和延胡索中药单方有引起肝损害的病例报道。延胡索中含有的延胡索乙素具有与有肝毒性的吡咯里西啶生物碱类似的结构,可能引起肝损害[3-4]。柴胡中的皂苷以及挥发油是主要的毒性成分,且肝脏是主要毒性靶器官[5]。因此,宫炎康颗粒中柴胡和延胡索可能在该患者的肝损害中发挥重要作用。

      替硝唑作为新一代硝基咪唑类药物,常用于抗厌氧菌以及原虫。替硝唑在药品说明书以及现有报道中的不良反应一般是轻微和自限性的,主要包括恶心、呕吐、腹痛、便秘、厌食以及口腔金属味等胃肠道反应,皮疹、瘙痒、头痛和眩晕等不适,以及白细胞或中性粒细胞减少、双硫仑反应或黑尿等。替硝唑可能引起的严重不良反应主要包括过敏性休克或过敏性哮喘、癫痫或精神障碍、肾损害或肾衰竭等[6-7]。目前,有关替硝唑引起肝损害的报道较少,只有较早的1例牙周炎患者口服替硝唑胶囊后出现严重药物性肝损害[8]。本病例患者在发病前后未服用其他药物,因此推测宫炎康颗粒和替硝唑胶囊可能是引起急性药物性肝损害的原因。

      药物性肝损害的发病机制复杂,至今尚未完全阐明,而中(成)药制剂以及抗感染药物是国内报道的最主要病因[1]。目前,药物性肝损害机制研究的热点是特异质性肝毒性,即与机体的基因多态性和表观遗传学差异具有重要相关性,而与药物的剂量不呈依赖性[1]

      宫炎康颗粒联合抗生素是目前常用的治疗慢性盆腔炎方法之一,尤其是宫炎康颗粒联用甲硝唑或替硝唑,两种药物均为常规剂量,疗程一般为2周时间,能够明显改善患者症状,降低不良反应风险以及疾病复发率[9-11]。针对细菌性阴道病以及滴虫性阴道炎,替硝唑与第一代硝基咪唑类药物甲硝唑相比,具有更好的疗效和安全性[12-13]。本病例患者的宫炎康颗粒和替硝唑胶囊均按照说明书常规剂量服用,未出现剂量过高或超说明书用药的情况,而且用药时间未超过常规的2周疗程,因此推测药物性肝损伤是由特异质性肝毒性引起。

      目前,中成药联合抗菌药物广泛应用于多种疾病的治疗中,具有较好的应用前景。本病例首次报道了中成药宫炎康颗粒联用抗菌药物替硝唑胶囊后出现急性药物性肝损害,提示临床医生、临床药师以及患者,在联合治疗时应密切关注用药前后变化,定期监测肝功能指标,尤其是肝功能不全患者更应该慎重,以减少药物性肝损害的发生,提高用药安全性。

参考文献 (13)

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