选取上海市浦东新区公利医院2018年4月至2018年12月收治的缺血性脑卒中伴血脂异常患者。纳入标准：①符合2016年修订的《中国血脂异常防治指南》血脂异常诊断标准；②入院前3个月内服用过他汀类及其他调脂类（如贝特类、烟酸类、依折麦布等）。排除标准：①肝、肾功能不全者；②严重感染、恶性肿瘤、甲状腺和血液系统等疾病患者；③患者未进行规律服药及复查，临床记录不完整的患者。入选患者共210例，男132例（62.86%），女78例（37.14%），平均年龄（67.29±12.49）岁。

入选患者首次服药前空腹抽取外周静脉血2 ml置于eDTA抗凝管中，采用磁珠法提取全血DNA，提取好的基因组DNA在−20 ℃下储存；采用PCR技术扩增特定基因片段：PCR系统包括：2 μl基因组DNA，25 mmol/L脱氧核糖核苷三磷酸（dNTPs），1 μmol/L引物，25 mmol/L镁离子（Mg²⁺），5 U/μl PCR DNA聚合酶，总反应体积为5 μl。PCR反应参数为循环参数：95 ℃ 2 min，（95 ℃ 30 s，60 ℃ 30 s，72 ℃ 60 s）45个循环，72 ℃ 5 min，4 ℃保温。7 μl的纯化PCR产物进行单碱基延伸反应，反应参数为：94 ℃ 30 s，[94 ℃ 5 s，(52 ℃ 5 s，80 ℃ 5 s)该步骤5个循环]40个循环，72 ℃ 3 min，4 ℃ 保温。运用飞行时间质谱法进行包括SLCO1B1 521T>C（rs4149056）与APOE 526C>T（rs429358）、388T>C（rs7412）的基因分型检测。

入选患者首次服用阿托伐他汀20 mg/d前及服药3个月后，空腹采集全血标本2 ml，全自动生化仪测定疗效指标血清TC、TG、HDL-C和LDL-C，以及安全性指标总胆红素（TBil）、谷丙转氨酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）、肌酸激酶（CK）水平。收集患者服药期间患者肌痛的发生情况，包括肌钝痛、酸痛，四肢及远端压痛，运动时或之后即刻痛性痉挛等不良反应。其中，他汀类相关肌病（SAM）诊断标准为①肌痛：肌组织疼痛或无力，但CK水平无明显升高。②肌炎：肌组织有疼痛症状，CK水平轻-中度升高但小于正常值上限5倍。③横纹肌溶解：肌组织有明显疼痛症状，CK水平超过正常上限5倍及以上、褐色尿及肌红蛋白尿合并急性肾功能衰竭^[5]。追踪纳入的210例患者长期服用阿托伐他汀期间不良反应的主诉情况，并排除重体力劳动和长期剧烈运动对患者的影响。

采用SPSS 22.0统计软件对观察指标的结果进行分析，连续变量以（$ \bar x$±s）表示，通过χ²检验验证SLCO1B1和APOE各基因型分布是否符合Hardy-Weinberg平衡，P>0.05代表该基因型已经在本群体中达到遗传平衡。计量资料符合正态分布采用（$ \bar x$±s）表示，组间均数比较采用方差分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

采用直接计数法统计基因型，计算各位点等位基因频率。SLCO1B1 521 T>C在缺血性脑卒中伴血脂异常患者中，等位基因型频率为11.43%，SLCO1B1 521T>C基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡定律（χ²=0.73，P=0.39），P>0.05表明本研究人群具有群体代表性。APOE基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡定律（χ²=0.61，P=0.43），P>0.05表明本研究人群具有群体代表性，各基因型分布见表1。

APOE基因表型E3组（e3/e3、e2/e4）最高，占67.62%；E2组（e2/e2、e2/e3）占14.28%；E4组（e3/e4、e4/e4）占18.10%，详见表2。

用药后APOE不同基因型患者TG、TC、HDL-C、LDL-C变化率均有显著性差异（P<0.01），见表3。经组间比较，TC值降低幅度和HDL-C升高幅度E3优于E2、E4（P<0.01），TG和LDL-C值降低幅度E2、E3优于E4（P<0.01）。

两组患者TBil、ALT、ALP的变化率差异无统计学意义（P>0.05），（TC+CC）组较TT组能显著升高CK，有统计学意义（P<0.01），见表4。

纳入的210例患者中，共有10例患者表示出现不同程度的肌痛症状，其中，8例患者为SLCO1B1突变型（CT+CC），2例为SLCO1B1野生型（TT型），两组肌痛发生率有显著性差异（P<0.01），见表5。

阿托伐他汀，3-羟基-3-甲基-戊二酰（HMG）-CoA还原酶抑制剂，不仅被广泛用于治疗高胆固醇血症，在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）一级和二级预防中亦能显著降低心血管事件风险。但在临床实践中，阿托伐他汀的降脂效果，以及药物不良反应个体差异较大，这可能与基因遗传学方面有关，而SLCO1B1和APOE则是2个重要基因。

有机阴离子转运体OATP1B1是SLCO1B1基因编码蛋白，主要存在于人体肝脏的基底膜外侧，负责将多种内源性和外源性物质由血液转运至肝细胞内。阿托伐他汀需经OATP1B1主动摄取进入肝细胞，从而发挥降血脂的作用。目前发现SLCO1B1具有很高的遗传变异性，尤其是521T>C位点突变使OATP1B1转运功能下降,降低了肝细胞内药物浓度, 而升高体循环中的药物浓度，此时可能导致肌肉损伤等毒副作用。BAI等分析了758例服用阿托伐他汀后出现SAM的患者，发现SLCO1B1521 T>C突变与高他汀类相关肌病（SAM）风险显著相关（R=1.741，95%CI：1.180～2.568，P=0.005）^[6]。王婧等^[7]研究认为，SLCO1B1基因388A>G对阿托伐他汀降脂效果无显著影响。本研究发现，SLCO1B1基因521 T>C TC/CC组有18.18%患者出现肌痛症状，与TT组相比差异有统计学意义，这可能与患者体内阿托伐他汀药物浓度升高有关。因此，SLCO1B1基因521 T>C增大了患者发生肌病的风险，对于有SLCO1B1521 T>C等位基因突变的患者，建议临床使用时降低他汀类药物剂量或更换他汀类品种。

APOE是一种蛋白质，在脂质体内平衡中起着关键作用，因为它调节血液和大脑中的胆固醇，甘油三酸酯和磷脂代谢。ApoE蛋白的产生受APOE基因的控制，针对该基因可识别3个不同的等位基因：ε2，ε3和ε4。APOE位于乳糜微粒、高密度脂蛋白（HDL）、中密度脂蛋白（IDL）和极低密度脂蛋白（VLDL）的表面。APOE基因调节该蛋白的表达，并具有3个不同的等位基因：ε2，ε3和ε4^[8]。张宇等^[9]报道，经阿托伐他汀治疗后，APOE基因型e3/e3患者的血脂水平及APOE基因表达的下调程度均高于e3/e4型患者。Kirac等^[10]研究发现，经阿托伐他汀治疗后，对APOE基因e2携带者的降脂作用最强，e4突变型患者主要见于无效组中。本研究中，患者经阿托伐他汀治疗后，APOE E4等位基因携带者对阿托伐他汀降脂治疗不敏感，故此类型患者可采用非他汀类调脂药物治疗。

综上所述，本研究发现APOE基因型影响阿托伐他汀降脂效果，而SLCO1B1521 T>C基因型与增加肌病的风险相关。药师在开展药物治疗管理时，可通过相应的基因多态性检测评估患者疗效和出现肌病的风险，合理选择降脂药物品种和剂量，提高临床用药的有效性和安全性，实现个体化用药。因本研究病例数有限，后续还需多中心、大样本、前瞻性研究等临床试验进一步验证。