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SLCO1B1 521 T>C和APOE基因多态性对阿托伐他汀调脂疗效及安全性的影响

刘艳辉 董婧 陆燕 卢曼 丁云鹤 李文艳

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引用本文: 刘艳辉, 董婧, 陆燕, 卢曼, 丁云鹤, 李文艳. SLCO1B1 521 T>C和APOE基因多态性对阿托伐他汀调脂疗效及安全性的影响[J]. 药学实践与服务, 2021, 39(3): 245-248. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202012013
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Citation: LIU Yanhui, DONG Jing, LU Yan, LU Man, DING Yunhe, LI Wenyan. Effects of SLCO1B1 521 T>C and APOE gene polymorphisms on lipid-lowering efficacy and adverse reactions of atorvastatin[J]. Journal of Pharmaceutical Practice and Service, 2021, 39(3): 245-248. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202012013

SLCO1B1 521 T>C和APOE基因多态性对阿托伐他汀调脂疗效及安全性的影响

doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202012013
基金项目: 上海市临床药学重点专科建设项目(区属)经费资助(2018);上海市浦东新区卫生和计划生育委员会临床药学重点学科项目(PWZxk2017-13)
详细信息
    作者简介:

    刘艳辉,硕士,副主任药师,研究方向:临床药学,Email:mzyyyjk@sina.com

    通讯作者: 李文艳,硕士,主任药师,硕士生导师,研究方向:中药新药和临床药学,Email:liwenyan_linda@163.com
  • 中图分类号: R541.4

Effects of SLCO1B1 521 T>C and APOE gene polymorphisms on lipid-lowering efficacy and adverse reactions of atorvastatin

  • 摘要:   目的  研究缺血性脑卒中伴血脂异常患者SLCO1B1 521 T>C和APOE基因多态性对阿托伐他汀临床疗效及安全性的影响。  方法  收集上海市浦东新区公利医院2018年4月至2018年12月收治的缺血性脑卒中伴血脂异常的患者210例,测定纳入患者SLCO1B1 521 T>C和APOE基因多态性,给予阿托伐他汀20 mg/d口服进行降脂或调脂治疗,于治疗前和治疗后3个月测定其TC、TG、HDL-C、LDL-C水平来评价疗效,测定TBil、ALT、AST、CK水平,以及根据不良反应来评价安全性。  结果  SLCO1B1 521 T>C的基因型分布为TT 79.05%,TC 19.05%,CC 1.90%;APOE基因的E2、E3、E4等位基因频率分别为14.28%、67.62%、18.10%,各基因型符合Hardy-Weinberg平衡定律。服药3个月后,APOE不同基因型患者TC、TG、LDL-C、HDL-C变化有显著性差异(P<0.01)。各项安全性指标未发现明显异常。SLCO1B1 521 T>C突变组肌痛发生率高于野生组,有显著性差异(P<0.01)。  结论  APOE基因多态性影响阿托伐他汀的调脂疗效,患者SLCO1B1 521 T>C基因可能与阿托伐他汀肌痛不良反应相关。检测SLCO1B1和APOE基因分型有助于血脂个体化治疗,为药物治疗管理患者他汀类药物合理使用提供依据。
  • 啮齿类动物暴露于各种环境和实验等应激刺激条件下,产生许多行为和生理性应激反应[1-2]。应激刺激可致啮齿类动物痛阈升高,痛觉敏感性降低而诱发镇痛,即应激镇痛。测定痛阈的方法有压尾法、甩尾法、热板法和压脚法等[1]。根据应激刺激的特点(如应激源,持续时间,强度和时间模式),镇痛可能由内源性阿片系统或其他非阿片的激素和神经生化机制调解[2-3]

    旋转刺激可诱发啮齿类动物发生晕动病症状,例如异食癖,条件性厌食症,自发活动减少和激素水平变化等[4-6]。肾上腺酮等激素水平的升高,提示某些前庭刺激,如旋转亦可诱发啮齿类动物应激镇痛反应,引起应激镇痛的旋转亦是诱发啮齿类动物晕动病的有效前庭刺激条件。可见,以角加速度为主的平面旋转刺激,可诱发小鼠晕动病和应激镇痛反应。因此,研究旋转诱发的晕动病与应激镇痛之间功能联系的机制非常有意义[7-8]。二者都是通过相同的前庭刺激引起的,反应程度都依赖于应激刺激强度、类型和持续时间等。而且,重复的旋转刺激易致小鼠对镇痛耐受和晕动病的习服。

    本实验以热板潜伏期为指标,在以角加速度为主的水平旋转刺激下,观察了化学迷路切除对小鼠旋转诱发的应激镇痛和吗啡镇痛的影响。

    1.1.1   药物

    吗啡原料(青海制药厂);纳洛酮原料(北京四环药厂);对氨基苯胂酸(Sigma公司)。

    1.1.2   动物

    健康昆明种小鼠,雌性,体重:18~22 g。小鼠为清洁级,实验动物质量合格证号:SCXK(沪)2002-0002,由复旦大学医学院实验动物部提供。

    1.1.3   仪器

    小鼠旋转仪:由控制装置和旋转装置两部分组成。控制装置可调节并显示旋转装置的旋转速度、旋转时间和变速周期。本实验选择转速250 r/min,旋转时间1 min,变速周期为每旋转15 s停止5 s。

    旋转装置位于控制装置上方,为一可旋转的方形有机玻璃板(21 cm×21 cm×0.2 cm),旋转转盘的对角线的四角排列着4个可以容纳小鼠的三角形有机玻璃小盒,小盒中心距离旋转轴心均为10 cm。在250 r/min转速下,旋转时小鼠头朝向离心端,旋转半径为10 cm。

    热板仪:由电热恒温水浴锅和热板组成。电热恒温水浴锅可程控设置,并显示水浴温度,温度控制精确到0.1 ℃。热板为紫铜板焊接而成的25 cm×14 cm×7 cm(长×宽×高)的槽形体,底部嵌入水浴水面下5 cm,以保证热板受热充分而均匀,由于浮力使热板槽卡紧在水浴锅中。

    应用小鼠旋转仪和热板仪。热板的水浴指示温度为(55.0±0.5)℃。实验时室温维持在23~25 ℃,环境湿度和照明度等应控制相对恒定,减小系统误差。实验时旋转刺激前先测定2次小鼠热板反应时间(即放入热板至首次舔后足时间)取其平均值作为基础潜伏期,挑选基础潜伏期在10~20 s的小鼠作为实验动物,2次测定间隔至少5 min。旋转后热板反应时间在30~50 s较合适。如舔后足潜伏期超过60 s,应中止热板刺激,以免烫伤足底。

    取雌性小鼠32只,随机分为4组,每组8只:①吗啡(5 mg/kg,sc)+生理盐水(10 ml/kg,ip);②吗啡(5 mg/kg,sc)+纳洛酮(4 mg/kg,ip);③生理盐水(10 ml/kg,ip)+旋转刺激;④纳洛酮(4 mg/kg,ip)+旋转刺激。①②组小鼠给药15 min后即刻测定热板潜伏期;③④组小鼠给药15 min后开始旋转,旋转结束后即刻测定热板潜伏期。

    取雌性小鼠20只,随机分为2组,每组10只,即生理盐水对照组(10 ml/kg,sc)和吗啡组(5 mg/kg,sc)。每天给药2次(上午9时,下午4时),连续给药7 d。d0、d1、d3、d5和d7下午给药15 min后分别测定小鼠热板潜伏期。首次给药前(d0)和末次给药后(d7)15 min分别测定旋转后小鼠热板潜伏期。

    取雌性小鼠16只,随机分为前庭损伤组(对氨基苯胂酸钠)和假损伤组(生理盐水),每组8只。取0.3 mol/L的NaHCO3溶液加至100 mg/ml的对氨基苯胂酸溶液中,调节pH中性即可形成对氨基苯胂酸钠溶液。动物经戊巴比妥钠麻醉后,注射针穿过鼓膜向鼓室内注射对氨基苯胂酸钠溶液或生理盐水0.04~0.06 ml,注射完毕后用火棉胶紧紧塞住以防药液渗漏。监测动物直到麻醉苏醒可放入饲养笼恢复3~5 d。

    2.5.1   接触翻正反射

    将小鼠置于去芯的50 ml注射器外管中使其呈仰卧位。正常小鼠能感受体位颠倒,并且在数秒内翻正颠倒的体位;前庭损伤小鼠则难以感受颠倒的体位而不能翻转或体位翻正时间延长。实验中观察并记录小鼠翻正反射恢复时间。

    2.5.2   游泳试验

    将小鼠置于20 cm × 40 cm的盛水容器中,温度控制在(23 ± 2)℃,观察小鼠在60 s内头部露出水平面游泳的时间。正常动物可在60 s内一直保持头部露出水面游泳,而前庭损伤者头部常难以浮出水面。

    前庭功能评价后,先测定2次小鼠热板反应时间取其平均值作为基础潜伏期。然后,测定前庭损伤和假损伤小鼠旋转后热板潜伏期。

    最后,观察迷路切除对吗啡镇痛作用的影响。给予吗啡(5 mg/kg,sc)15 min后测定前庭损伤和假损伤小鼠热板潜伏期。

    数据以均数±标准差($ \bar{x}\pm s $)表示。采用SPSS 13.0统计软件进行多元方差分析(MANOVA)和单因素方差分析(LSD法)、t检验,α=0.05视为检验水准。

    同时注射吗啡和纳洛酮15 min后,小鼠热板潜伏期显著低于生理盐水对照组(P<0.01),纳洛酮显著降低了吗啡组小鼠热板潜伏期。旋转刺激后,纳洛酮组小鼠热板潜伏期与生理盐水组比较无统计学意义(P>0.05),结果见图1

    图  1  纳洛酮对吗啡镇痛和旋转诱发应激镇痛的影响(n=8)
    **P<0.01,与生理盐水组比较。

    本实验结果表明,阿片受体拮抗剂纳洛酮可拮抗吗啡的镇痛作用,但不能拮抗旋转诱发的应激镇痛作用,提示旋转诱发的热板潜伏期延长与吗啡镇痛作用机制可能不同,或旋转诱发的小鼠热板潜伏期延长是可能通过非阿片系统起作用的。

    图2所示,吗啡组小鼠随给药天数增加,热板潜伏期逐渐缩短。d1、d3和d5吗啡组小鼠热板潜伏期显著高于生理盐水组(P<0.01);d7末次给药后2组小鼠热板潜伏期无统计学差异(P>0.05)。可见,吗啡组小鼠于d7已形成吗啡耐受。

    图  2  吗啡镇痛作用和耐受形成(n=10)
    **P<0.01,与生理盐水组比较。

    图3所示,给药前(d0)和末次给药后(d7),吗啡组和生理盐水组小鼠旋转后热板潜伏期均无统计学差异(P>0.05)。结果提示,吗啡镇痛和旋转诱发的应激镇痛无交叉耐受性。

    图  3  旋转刺激对吗啡耐受小鼠热板潜伏期的影响(n=10)

    接触翻正反射试验中,给予对氨基苯胂酸溶液组小鼠在注射器中翻正所需时间显著高于生理盐水组(P<0.01)。游泳试验中,给予生理盐水组小鼠在60 s内一直保持头部露出水面游泳,而给予对氨基苯胂酸组小鼠身体在水中螺旋翻滚,头部难以浮出水面,两组小鼠60 s内头部露出水面游泳时间的差别具有统计学意义(P< 0.01),结果见图4

    图  4  小鼠前庭功能评价(n=8)
    **P<0.01,与生理盐水组比较。

    旋转刺激后,假损伤组小鼠自发活动减少而旋转行为增加,而前庭损伤组小鼠自发活动在旋转前后无明显变化。从图5显示,旋转前假损伤组和前庭损伤组小鼠基础潜伏期无统计学意义(P>0.05);而旋转后前庭损伤组小鼠热板潜伏期显著降低(P<0.01),其数值几乎接近旋转前的基础潜伏期水平(旋转前12.8 s,旋转后13.9 s),而假损伤组小鼠旋转后热板潜伏期为38.3 s(旋转前12.5 s)。结果提示,化学迷路切除可能完全阻滞了旋转诱发的小鼠应激镇痛作用。

    图  5  化学迷路切除对小鼠旋转后热板潜伏期的影响(n=8)
    **P<0.01,与生理盐水组比较。

    注射吗啡15 min后,前庭假损伤组和前庭损伤组小鼠热板潜伏期无统计学意义(P>0.05,图6)。结果提示,化学迷路切除对小鼠吗啡镇痛作用无明显影响。

    图  6  化学迷路切除对吗啡镇痛作用的影响(n=8)

    应激是机体在受到各种强烈因素(即应激原)剌激时出现的以交感神经兴奋和垂体-肾上腺皮质分泌增多为主的一系列神经内分泌反应,并由此而引起的各种功能和代谢的改变。一定强度的任何躯体的或情绪的剌激,都可以成为应激原,如创伤、缺氧、疼痛等。啮齿类动物如大鼠或小鼠在电击足底,冷水游泳,固定,掐尾巴,离子辐射,或离心旋转等应激刺激下,痛觉敏感性均减弱,这一现象被称为“应激镇痛”[1, 6-7]

    阿片受体拮抗剂纳洛酮可拮抗吗啡对小鼠的镇痛作用,使小鼠热板潜伏期显著下降。可见,吗啡镇痛是通过阿片系统介导的。而旋转刺激诱发的痛阈上升不能被纳洛酮阻断,即旋转后纳洛酮和生理盐水对照组小鼠热板潜伏期间无显著差异。结果提示,旋转刺激诱发的应激镇痛可能是非阿片系统介导的。此外,旋转刺激对吗啡耐受小鼠应激镇痛的影响实验结果也显示,吗啡耐受小鼠和生理盐水对照小鼠旋转刺激后的热板潜伏期无显著差异,表明吗啡镇痛和旋转诱发的应激镇痛无交叉耐受性,证实旋转诱发的应激镇痛是非阿片系统介导的。因此,旋转诱发的应激镇痛与吗啡镇痛的作用机制可能不同。

    诱发晕动病的旋转等前庭刺激条件也可以诱发小鼠应激镇痛,提示旋转刺激诱发的应激镇痛和晕动病效应可能存在共同的中枢机制。前庭器官在晕动病的发生中起着重要作用[12-13]。本实验中小鼠旋转后热板潜伏期显著高于旋转前的热板潜伏期,提示该前庭刺激诱发了应激镇痛,前庭器官在旋转诱发的应激镇痛中也起重要作用。

    本实验进一步探讨了前庭器官在小鼠旋转诱发的应激镇痛中的作用。采用内耳注射对氨基苯胂酸溶液对小鼠施行化学迷路切除术[12-13]。游泳行为和翻正反射评估的是半规管和耳石器功能,是能够全面评价前庭功能的两个重要参数。评价小鼠前庭功能的小鼠接触翻正反射和游泳试验结果显示,对氨基苯胂酸组小鼠接触翻正反射时间显著高于生理盐水对照组,而头部露出水面游泳时间显著低于生理盐水对照组,提示对氨基苯胂酸成功损伤小鼠前庭功能,化学迷路切除术成功。

    化学迷路切除小鼠旋转后热板潜伏期显著降低,且与旋转前热板潜伏期无明显差异;而正常对照小鼠旋转后热板潜伏期显著高于旋转前,表明化学迷路切除可能完全抑制或阻滞了旋转诱发的应激镇痛。另外,小鼠化学迷路切除与否,对吗啡的镇痛作用无影响,进一步提示旋转诱发的应激镇痛与吗啡镇痛作用机制可能不同,前庭器官在旋转诱发的应激镇痛中作用明显。

    总之,动物行为学实验表明,前庭器官在旋转诱发的应激镇痛中起重要作用,而前庭系统究竟如何调节旋转诱发的应激镇痛有待进一步的验证和研究。

  • 表  1  缺血性脑卒中伴血脂异常患者SLCO1B1和APOE各基因型频率

    基因型野生型
    纯合型(TT)
    突变
    杂合型(TC)
    突变
    纯合型(CC)
    等位基因
    (频率/%)
    TC
    SLCO1B1521 T>C166
    (79.05)
    40
    (19.05)
    4
    (1.90)
    372
    (88.57)
    48
    (11.43)
    APOE526 C>T169
    (80.47)
    38
    (18.10)
    3
    (1.43)
    376
    (89.52)
    44
    (10.48)
    388 T>C5
    (2.38)
    28
    (13.33)
    177
    (84.29)
    38
    (9.05)
    382
    (90.95)
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    表  2  缺血性脑卒中伴血脂异常患者APOE基因分型及频率

    基因分型等位基因数量(例)合计(例)频率(%)
    E2e2/e2(TT/TT)53014.28
    e2/e3(TT/CT)25
    E3e3/e3(TT/CC)13914267.62
    e2/e4(TC/TC)3
    E4e3/e4(CT/CC)353818.10
    e4/e4(CC/CC)3
    合计210210100
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    表  3  APOE基因不同分型阿托伐他汀治疗3个月后血脂水平变化率比较($ \bar x$±s

    APOE分型血脂水平变化率(%)
    TCTGHDL−CLDL−C
    E2(n=30)−5.14±43.07−10.33±20.52−3.66±17.97−15.93±24.38
    E3(n=142)−22.06±10.95−10.54±6.0810.75±7.31−17.85±6.39
    E4(n=38)−7.30±13.125.86±24.18−0.38±15.50−5.85±16.27
    F15.361522.055029.888613.6252
    P<0.01<0.01<0.01<0.01
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    表  4  患者SLCO1B1基因多态性对阿托伐他汀安全性影响($ \bar x$±s

    组别安全性指标变化(%)
    TBilALTALPCK
    TT(n=166)30.06±25.8336.27±50.2223.68±42.328.39±32.28
    TC+CC(n=44)22.62±31.0120.36±45.2235.49±54.6328.62±29.66
    P>0.05>0.05>0.05<0.05
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    表  5  有肌痛症状和无肌痛症状组患者携带SLCO1B1基因型情况

    基因位点基因型无肌痛肌痛
    SLCO1B1(n=210)TT(n=166)164 2
    TC+CC(n=44) 36 8
    合计20010
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出版历程
  • 收稿日期:  2020-12-21
  • 修回日期:  2021-03-01
  • 网络出版日期:  2021-05-25
  • 刊出日期:  2021-05-25

SLCO1B1 521 T>C和APOE基因多态性对阿托伐他汀调脂疗效及安全性的影响

doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202012013
    基金项目:  上海市临床药学重点专科建设项目(区属)经费资助(2018);上海市浦东新区卫生和计划生育委员会临床药学重点学科项目(PWZxk2017-13)
    作者简介:

    刘艳辉,硕士,副主任药师,研究方向:临床药学,Email:mzyyyjk@sina.com

    通讯作者: 李文艳,硕士,主任药师,硕士生导师,研究方向:中药新药和临床药学,Email:liwenyan_linda@163.com
  • 中图分类号: R541.4

摘要:   目的  研究缺血性脑卒中伴血脂异常患者SLCO1B1 521 T>C和APOE基因多态性对阿托伐他汀临床疗效及安全性的影响。  方法  收集上海市浦东新区公利医院2018年4月至2018年12月收治的缺血性脑卒中伴血脂异常的患者210例,测定纳入患者SLCO1B1 521 T>C和APOE基因多态性,给予阿托伐他汀20 mg/d口服进行降脂或调脂治疗,于治疗前和治疗后3个月测定其TC、TG、HDL-C、LDL-C水平来评价疗效,测定TBil、ALT、AST、CK水平,以及根据不良反应来评价安全性。  结果  SLCO1B1 521 T>C的基因型分布为TT 79.05%,TC 19.05%,CC 1.90%;APOE基因的E2、E3、E4等位基因频率分别为14.28%、67.62%、18.10%,各基因型符合Hardy-Weinberg平衡定律。服药3个月后,APOE不同基因型患者TC、TG、LDL-C、HDL-C变化有显著性差异(P<0.01)。各项安全性指标未发现明显异常。SLCO1B1 521 T>C突变组肌痛发生率高于野生组,有显著性差异(P<0.01)。  结论  APOE基因多态性影响阿托伐他汀的调脂疗效,患者SLCO1B1 521 T>C基因可能与阿托伐他汀肌痛不良反应相关。检测SLCO1B1和APOE基因分型有助于血脂个体化治疗,为药物治疗管理患者他汀类药物合理使用提供依据。

English Abstract

栗志远, 周铎, 闫琼, 王新红. 化学迷路切除对小鼠应激镇痛的影响[J]. 药学实践与服务, 2021, 39(2): 138-142. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202012004
引用本文: 刘艳辉, 董婧, 陆燕, 卢曼, 丁云鹤, 李文艳. SLCO1B1 521 T>C和APOE基因多态性对阿托伐他汀调脂疗效及安全性的影响[J]. 药学实践与服务, 2021, 39(3): 245-248. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202012013
LI Zhiyuan, ZHOU Duo, YAN Qiong, WANG Xinhong. Effects of chemical labyrinthectomy on stress analgesia induced by rotation in mice[J]. Journal of Pharmaceutical Practice and Service, 2021, 39(2): 138-142. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202012004
Citation: LIU Yanhui, DONG Jing, LU Yan, LU Man, DING Yunhe, LI Wenyan. Effects of SLCO1B1 521 T>C and APOE gene polymorphisms on lipid-lowering efficacy and adverse reactions of atorvastatin[J]. Journal of Pharmaceutical Practice and Service, 2021, 39(3): 245-248. doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202012013
  • 目前,脑卒中、冠心病等心血管病(cardiovascular disease, CVD)是造成我国居民死亡和疾病负担的首要病因[1]。有研究预测,2010−2030年间我国成年人血清胆固醇水平的升高将会造成心血管病事件增加920万例,预示未来中国成年人血脂异常及相关疾病负担将继续加重[2]。以低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)或总胆固醇(TC)升高为特点的血脂异常是缺血性脑卒中的重要危险因素,血清胆固醇水平升高与缺血性卒中的发生密切相关[3]。降低LDL-C水平,可显著减少其发病及死亡危险[4]。阿托伐他汀(atrovastatin)为亲水性羟甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA)抑制剂,临床用于降脂和调脂治疗,但其疗效和不良反应具有明显的个体差异性,考虑可能与患者的基因多态性有关。

    以往他汀药物基因多态性研究多以高血脂症患者为研究对象,而对心血管疾病极高危和高危人群研究较少,且用药后观察时间较短,一般不超过2个月。笔者研究缺血性脑卒中伴血脂异常患者的SLCO1B1、APOE基因多态性及阿托伐他汀用药3个月后疗效、不良反应的相关性,从遗传变异角度评价药物疗效的临床差异,以期为阿托伐他汀的临床长期用药提供参考。

    • 选取上海市浦东新区公利医院2018年4月至2018年12月收治的缺血性脑卒中伴血脂异常患者。纳入标准:①符合2016年修订的《中国血脂异常防治指南》血脂异常诊断标准;②入院前3个月内服用过他汀类及其他调脂类(如贝特类、烟酸类、依折麦布等)。排除标准:①肝、肾功能不全者;②严重感染、恶性肿瘤、甲状腺和血液系统等疾病患者;③患者未进行规律服药及复查,临床记录不完整的患者。入选患者共210例,男132例(62.86%),女78例(37.14%),平均年龄(67.29±12.49)岁。

    • 入选患者首次服药前空腹抽取外周静脉血2 ml置于eDTA抗凝管中,采用磁珠法提取全血DNA,提取好的基因组DNA在−20 ℃下储存;采用PCR技术扩增特定基因片段:PCR系统包括:2 μl基因组DNA,25 mmol/L脱氧核糖核苷三磷酸(dNTPs),1 μmol/L引物,25 mmol/L镁离子(Mg2+),5 U/μl PCR DNA聚合酶,总反应体积为5 μl。PCR反应参数为循环参数:95 ℃ 2 min,(95 ℃ 30 s,60 ℃ 30 s,72 ℃ 60 s)45个循环,72 ℃ 5 min,4 ℃保温。7 μl的纯化PCR产物进行单碱基延伸反应,反应参数为:94 ℃ 30 s,[94 ℃ 5 s,(52 ℃ 5 s,80 ℃ 5 s)该步骤5个循环]40个循环,72 ℃ 3 min,4 ℃ 保温。运用飞行时间质谱法进行包括SLCO1B1 521T>C(rs4149056)与APOE 526C>T(rs429358)、388T>C(rs7412)的基因分型检测。

    • 入选患者首次服用阿托伐他汀20 mg/d前及服药3个月后,空腹采集全血标本2 ml,全自动生化仪测定疗效指标血清TC、TG、HDL-C和LDL-C,以及安全性指标总胆红素(TBil)、谷丙转氨酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、肌酸激酶(CK)水平。收集患者服药期间患者肌痛的发生情况,包括肌钝痛、酸痛,四肢及远端压痛,运动时或之后即刻痛性痉挛等不良反应。其中,他汀类相关肌病(SAM)诊断标准为①肌痛:肌组织疼痛或无力,但CK水平无明显升高。②肌炎:肌组织有疼痛症状,CK水平轻-中度升高但小于正常值上限5倍。③横纹肌溶解:肌组织有明显疼痛症状,CK水平超过正常上限5倍及以上、褐色尿及肌红蛋白尿合并急性肾功能衰竭[5]。追踪纳入的210例患者长期服用阿托伐他汀期间不良反应的主诉情况,并排除重体力劳动和长期剧烈运动对患者的影响。

    • 采用SPSS 22.0统计软件对观察指标的结果进行分析,连续变量以($ \bar x$±s)表示,通过χ2检验验证SLCO1B1和APOE各基因型分布是否符合Hardy-Weinberg平衡,P>0.05代表该基因型已经在本群体中达到遗传平衡。计量资料符合正态分布采用($ \bar x$±s)表示,组间均数比较采用方差分析,以P<0.05为差异有统计学意义。

    • 采用直接计数法统计基因型,计算各位点等位基因频率。SLCO1B1 521 T>C在缺血性脑卒中伴血脂异常患者中,等位基因型频率为11.43%,SLCO1B1 521T>C基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡定律(χ2=0.73,P=0.39),P>0.05表明本研究人群具有群体代表性。APOE基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡定律(χ2=0.61,P=0.43),P>0.05表明本研究人群具有群体代表性,各基因型分布见表1

      表 1  缺血性脑卒中伴血脂异常患者SLCO1B1和APOE各基因型频率

      基因型野生型
      纯合型(TT)
      突变
      杂合型(TC)
      突变
      纯合型(CC)
      等位基因
      (频率/%)
      TC
      SLCO1B1521 T>C166
      (79.05)
      40
      (19.05)
      4
      (1.90)
      372
      (88.57)
      48
      (11.43)
      APOE526 C>T169
      (80.47)
      38
      (18.10)
      3
      (1.43)
      376
      (89.52)
      44
      (10.48)
      388 T>C5
      (2.38)
      28
      (13.33)
      177
      (84.29)
      38
      (9.05)
      382
      (90.95)
    • APOE基因表型E3组(e3/e3、e2/e4)最高,占67.62%;E2组(e2/e2、e2/e3)占14.28%;E4组(e3/e4、e4/e4)占18.10%,详见表2

      表 2  缺血性脑卒中伴血脂异常患者APOE基因分型及频率

      基因分型等位基因数量(例)合计(例)频率(%)
      E2e2/e2(TT/TT)53014.28
      e2/e3(TT/CT)25
      E3e3/e3(TT/CC)13914267.62
      e2/e4(TC/TC)3
      E4e3/e4(CT/CC)353818.10
      e4/e4(CC/CC)3
      合计210210100
    • 用药后APOE不同基因型患者TG、TC、HDL-C、LDL-C变化率均有显著性差异(P<0.01),见表3。经组间比较,TC值降低幅度和HDL-C升高幅度E3优于E2、E4(P<0.01),TG和LDL-C值降低幅度E2、E3优于E4(P<0.01)。

      表 3  APOE基因不同分型阿托伐他汀治疗3个月后血脂水平变化率比较($ \bar x$±s

      APOE分型血脂水平变化率(%)
      TCTGHDL−CLDL−C
      E2(n=30)−5.14±43.07−10.33±20.52−3.66±17.97−15.93±24.38
      E3(n=142)−22.06±10.95−10.54±6.0810.75±7.31−17.85±6.39
      E4(n=38)−7.30±13.125.86±24.18−0.38±15.50−5.85±16.27
      F15.361522.055029.888613.6252
      P<0.01<0.01<0.01<0.01
    • 两组患者TBil、ALT、ALP的变化率差异无统计学意义(P>0.05),(TC+CC)组较TT组能显著升高CK,有统计学意义(P<0.01),见表4

      表 4  患者SLCO1B1基因多态性对阿托伐他汀安全性影响($ \bar x$±s

      组别安全性指标变化(%)
      TBilALTALPCK
      TT(n=166)30.06±25.8336.27±50.2223.68±42.328.39±32.28
      TC+CC(n=44)22.62±31.0120.36±45.2235.49±54.6328.62±29.66
      P>0.05>0.05>0.05<0.05
    • 纳入的210例患者中,共有10例患者表示出现不同程度的肌痛症状,其中,8例患者为SLCO1B1突变型(CT+CC),2例为SLCO1B1野生型(TT型),两组肌痛发生率有显著性差异(P<0.01),见表5

      表 5  有肌痛症状和无肌痛症状组患者携带SLCO1B1基因型情况

      基因位点基因型无肌痛肌痛
      SLCO1B1(n=210)TT(n=166)164 2
      TC+CC(n=44) 36 8
      合计20010
    • 阿托伐他汀,3-羟基-3-甲基-戊二酰(HMG)-CoA还原酶抑制剂,不仅被广泛用于治疗高胆固醇血症,在动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)一级和二级预防中亦能显著降低心血管事件风险。但在临床实践中,阿托伐他汀的降脂效果,以及药物不良反应个体差异较大,这可能与基因遗传学方面有关,而SLCO1B1和APOE则是2个重要基因。

      有机阴离子转运体OATP1B1是SLCO1B1基因编码蛋白,主要存在于人体肝脏的基底膜外侧,负责将多种内源性和外源性物质由血液转运至肝细胞内。阿托伐他汀需经OATP1B1主动摄取进入肝细胞,从而发挥降血脂的作用。目前发现SLCO1B1具有很高的遗传变异性,尤其是521T>C位点突变使OATP1B1转运功能下降,降低了肝细胞内药物浓度, 而升高体循环中的药物浓度,此时可能导致肌肉损伤等毒副作用。BAI等分析了758例服用阿托伐他汀后出现SAM的患者,发现SLCO1B1521 T>C突变与高他汀类相关肌病(SAM)风险显著相关(R=1.741,95%CI:1.180~2.568,P=0.005)[6]。王婧等[7]研究认为,SLCO1B1基因388A>G对阿托伐他汀降脂效果无显著影响。本研究发现,SLCO1B1基因521 T>C TC/CC组有18.18%患者出现肌痛症状,与TT组相比差异有统计学意义,这可能与患者体内阿托伐他汀药物浓度升高有关。因此,SLCO1B1基因521 T>C增大了患者发生肌病的风险,对于有SLCO1B1521 T>C等位基因突变的患者,建议临床使用时降低他汀类药物剂量或更换他汀类品种。

      APOE是一种蛋白质,在脂质体内平衡中起着关键作用,因为它调节血液和大脑中的胆固醇,甘油三酸酯和磷脂代谢。ApoE蛋白的产生受APOE基因的控制,针对该基因可识别3个不同的等位基因:ε2,ε3和ε4。APOE位于乳糜微粒、高密度脂蛋白(HDL)、中密度脂蛋白(IDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)的表面。APOE基因调节该蛋白的表达,并具有3个不同的等位基因:ε2,ε3和ε4[8]。张宇等[9]报道,经阿托伐他汀治疗后,APOE基因型e3/e3患者的血脂水平及APOE基因表达的下调程度均高于e3/e4型患者。Kirac等[10]研究发现,经阿托伐他汀治疗后,对APOE基因e2携带者的降脂作用最强,e4突变型患者主要见于无效组中。本研究中,患者经阿托伐他汀治疗后,APOE E4等位基因携带者对阿托伐他汀降脂治疗不敏感,故此类型患者可采用非他汀类调脂药物治疗。

      综上所述,本研究发现APOE基因型影响阿托伐他汀降脂效果,而SLCO1B1521 T>C基因型与增加肌病的风险相关。药师在开展药物治疗管理时,可通过相应的基因多态性检测评估患者疗效和出现肌病的风险,合理选择降脂药物品种和剂量,提高临床用药的有效性和安全性,实现个体化用药。因本研究病例数有限,后续还需多中心、大样本、前瞻性研究等临床试验进一步验证。

参考文献 (10)

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