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目前,脑卒中、冠心病等心血管病(cardiovascular disease, CVD)是造成我国居民死亡和疾病负担的首要病因[1]。有研究预测,2010−2030年间我国成年人血清胆固醇水平的升高将会造成心血管病事件增加920万例,预示未来中国成年人血脂异常及相关疾病负担将继续加重[2]。以低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)或总胆固醇(TC)升高为特点的血脂异常是缺血性脑卒中的重要危险因素,血清胆固醇水平升高与缺血性卒中的发生密切相关[3]。降低LDL-C水平,可显著减少其发病及死亡危险[4]。阿托伐他汀(atrovastatin)为亲水性羟甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA)抑制剂,临床用于降脂和调脂治疗,但其疗效和不良反应具有明显的个体差异性,考虑可能与患者的基因多态性有关。
以往他汀药物基因多态性研究多以高血脂症患者为研究对象,而对心血管疾病极高危和高危人群研究较少,且用药后观察时间较短,一般不超过2个月。笔者研究缺血性脑卒中伴血脂异常患者的SLCO1B1、APOE基因多态性及阿托伐他汀用药3个月后疗效、不良反应的相关性,从遗传变异角度评价药物疗效的临床差异,以期为阿托伐他汀的临床长期用药提供参考。
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采用直接计数法统计基因型,计算各位点等位基因频率。SLCO1B1 521 T>C在缺血性脑卒中伴血脂异常患者中,等位基因型频率为11.43%,SLCO1B1 521T>C基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡定律(χ2=0.73,P=0.39),P>0.05表明本研究人群具有群体代表性。APOE基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡定律(χ2=0.61,P=0.43),P>0.05表明本研究人群具有群体代表性,各基因型分布见表1。
表 1 缺血性脑卒中伴血脂异常患者SLCO1B1和APOE各基因型频率
基因型 野生型
纯合型(TT)突变
杂合型(TC)突变
纯合型(CC)等位基因
(频率/%)T C SLCO1B1 521 T>C 166
(79.05)40
(19.05)4
(1.90)372
(88.57)48
(11.43)APOE 526 C>T 169
(80.47)38
(18.10)3
(1.43)376
(89.52)44
(10.48)388 T>C 5
(2.38)28
(13.33)177
(84.29)38
(9.05)382
(90.95) -
APOE基因表型E3组(e3/e3、e2/e4)最高,占67.62%;E2组(e2/e2、e2/e3)占14.28%;E4组(e3/e4、e4/e4)占18.10%,详见表2。
表 2 缺血性脑卒中伴血脂异常患者APOE基因分型及频率
基因分型 等位基因 数量(例) 合计(例) 频率(%) E2 e2/e2(TT/TT) 5 30 14.28 e2/e3(TT/CT) 25 E3 e3/e3(TT/CC) 139 142 67.62 e2/e4(TC/TC) 3 E4 e3/e4(CT/CC) 35 38 18.10 e4/e4(CC/CC) 3 合计 210 210 100 -
用药后APOE不同基因型患者TG、TC、HDL-C、LDL-C变化率均有显著性差异(P<0.01),见表3。经组间比较,TC值降低幅度和HDL-C升高幅度E3优于E2、E4(P<0.01),TG和LDL-C值降低幅度E2、E3优于E4(P<0.01)。
表 3 APOE基因不同分型阿托伐他汀治疗3个月后血脂水平变化率比较(
$ \bar x$ ±s)APOE分型 血脂水平变化率(%) TC TG HDL−C LDL−C E2(n=30) −5.14±43.07 −10.33±20.52 −3.66±17.97 −15.93±24.38 E3(n=142) −22.06±10.95 −10.54±6.08 10.75±7.31 −17.85±6.39 E4(n=38) −7.30±13.12 5.86±24.18 −0.38±15.50 −5.85±16.27 F 15.3615 22.0550 29.8886 13.6252 P <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 -
两组患者TBil、ALT、ALP的变化率差异无统计学意义(P>0.05),(TC+CC)组较TT组能显著升高CK,有统计学意义(P<0.01),见表4。
表 4 患者SLCO1B1基因多态性对阿托伐他汀安全性影响(
$ \bar x$ ±s)组别 安全性指标变化(%) TBil ALT ALP CK TT(n=166) 30.06±25.83 36.27±50.22 23.68±42.32 8.39±32.28 TC+CC(n=44) 22.62±31.01 20.36±45.22 35.49±54.63 28.62±29.66 P >0.05 >0.05 >0.05 <0.05 -
纳入的210例患者中,共有10例患者表示出现不同程度的肌痛症状,其中,8例患者为SLCO1B1突变型(CT+CC),2例为SLCO1B1野生型(TT型),两组肌痛发生率有显著性差异(P<0.01),见表5。
表 5 有肌痛症状和无肌痛症状组患者携带SLCO1B1基因型情况
基因位点 基因型 无肌痛 肌痛 SLCO1B1(n=210) TT(n=166) 164 2 TC+CC(n=44) 36 8 合计 200 10
Effects of SLCO1B1 521 T>C and APOE gene polymorphisms on lipid-lowering efficacy and adverse reactions of atorvastatin
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摘要:
目的 研究缺血性脑卒中伴血脂异常患者SLCO1B1 521 T>C和APOE基因多态性对阿托伐他汀临床疗效及安全性的影响。 方法 收集上海市浦东新区公利医院2018年4月至2018年12月收治的缺血性脑卒中伴血脂异常的患者210例,测定纳入患者SLCO1B1 521 T>C和APOE基因多态性,给予阿托伐他汀20 mg/d口服进行降脂或调脂治疗,于治疗前和治疗后3个月测定其TC、TG、HDL-C、LDL-C水平来评价疗效,测定TBil、ALT、AST、CK水平,以及根据不良反应来评价安全性。 结果 SLCO1B1 521 T>C的基因型分布为TT 79.05%,TC 19.05%,CC 1.90%;APOE基因的E2、E3、E4等位基因频率分别为14.28%、67.62%、18.10%,各基因型符合Hardy-Weinberg平衡定律。服药3个月后,APOE不同基因型患者TC、TG、LDL-C、HDL-C变化有显著性差异(P<0.01)。各项安全性指标未发现明显异常。SLCO1B1 521 T>C突变组肌痛发生率高于野生组,有显著性差异(P<0.01)。 结论 APOE基因多态性影响阿托伐他汀的调脂疗效,患者SLCO1B1 521 T>C基因可能与阿托伐他汀肌痛不良反应相关。检测SLCO1B1和APOE基因分型有助于血脂个体化治疗,为药物治疗管理患者他汀类药物合理使用提供依据。 Abstract:Objective To study the effect of SLCO1B1 521 T>C and APOE gene polymorphisms on the clinical efficacy and safety of atorvastatin in ischemic stroke patients with dyslipidemia. Methods 210 cases of ischemic stroke with dyslipidemia were enrolled from April 2018 to December 2018 to determine SLCO1B1 521 T>C and APOE gene polymorphisms. Patients received atorvastatin 20 mg/d orally. TC, TG, HDL-C, LDL-C levels were measured to evaluate the efficacy 3 months pre-and post- treatment. TBil, ALT, AST, CK levels were assayed with following up adverse reactions to evaluate safety. Results SLCO1B1 521 T>C genotype distribution was TT79.05%, TC19.05%, CC1.90%. E2, E3, E4 allele frequencies of APOE genes were 14.28%, 67.62%, 18.10%. Each genotype conforms to the law of Hardy-Weinberg balance. After three months of medication, there were significant differences in TC, TG, LDL-C, HDL-C changes in patients with different APOE genotypes. No obvious abnormality was found in safety index. The incidence of myalgia in SLCO1B1521 T>C mutant group was significantly higher than that in the wild group (P<0.01). Conclusion Lipid regulation of atorvastatin was affected by APOE gene polymorphism. SLCO1B1521 T>C may be associated with myalgia, the adverse reaction of atorvastatin. The detection of SLCO1B1 and APOE genotyping is helpful for individualized treatment of blood lipids and provides basis for rational use of statins in patients for drug therapy management. -
Key words:
- SLCO1B1 /
- APOE /
- gene polymorphism /
- atorvastatin /
- lipid regulating agents /
- adverse drug reactions
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表 1 缺血性脑卒中伴血脂异常患者SLCO1B1和APOE各基因型频率
基因型 野生型
纯合型(TT)突变
杂合型(TC)突变
纯合型(CC)等位基因
(频率/%)T C SLCO1B1 521 T>C 166
(79.05)40
(19.05)4
(1.90)372
(88.57)48
(11.43)APOE 526 C>T 169
(80.47)38
(18.10)3
(1.43)376
(89.52)44
(10.48)388 T>C 5
(2.38)28
(13.33)177
(84.29)38
(9.05)382
(90.95)表 2 缺血性脑卒中伴血脂异常患者APOE基因分型及频率
基因分型 等位基因 数量(例) 合计(例) 频率(%) E2 e2/e2(TT/TT) 5 30 14.28 e2/e3(TT/CT) 25 E3 e3/e3(TT/CC) 139 142 67.62 e2/e4(TC/TC) 3 E4 e3/e4(CT/CC) 35 38 18.10 e4/e4(CC/CC) 3 合计 210 210 100 表 3 APOE基因不同分型阿托伐他汀治疗3个月后血脂水平变化率比较(
$ \bar x$ ±s)APOE分型 血脂水平变化率(%) TC TG HDL−C LDL−C E2(n=30) −5.14±43.07 −10.33±20.52 −3.66±17.97 −15.93±24.38 E3(n=142) −22.06±10.95 −10.54±6.08 10.75±7.31 −17.85±6.39 E4(n=38) −7.30±13.12 5.86±24.18 −0.38±15.50 −5.85±16.27 F 15.3615 22.0550 29.8886 13.6252 P <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 表 4 患者SLCO1B1基因多态性对阿托伐他汀安全性影响(
$ \bar x$ ±s)组别 安全性指标变化(%) TBil ALT ALP CK TT(n=166) 30.06±25.83 36.27±50.22 23.68±42.32 8.39±32.28 TC+CC(n=44) 22.62±31.01 20.36±45.22 35.49±54.63 28.62±29.66 P >0.05 >0.05 >0.05 <0.05 表 5 有肌痛症状和无肌痛症状组患者携带SLCO1B1基因型情况
基因位点 基因型 无肌痛 肌痛 SLCO1B1(n=210) TT(n=166) 164 2 TC+CC(n=44) 36 8 合计 200 10 -
[1] 中国心血管病风险评估和管理指南编写联合委员会. 中国心血管病风险评估和管理指南[J]. 中国循环杂志, 2019, 34(1):4-28. doi: 10.3969/j.issn.1000-3614.2019.01.002 [2] MORAN A, GU D F, ZHAO D, et al. Future cardiovascular disease in China: Markov model and risk factor scenario projections from the coronary heart disease policy model-China[J]. Circ Cardiovasc Qual Outcomes,2010,3(3):243-252. doi: 10.1161/CIRCOUTCOMES.109.910711 [3] 脑卒中防治系列指导规范编审委员会. 中国缺血性脑卒中血脂管理指导规范[J]. 实用心脑肺血管病杂志, 2015, 23(4):117. [4] BAIGENT C, KEECH A, KEARNEY PM, et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90, 056 participants in 14 randomised trials of statins[J]. Lancet,2005,366:1267-1278. doi: 10.1016/S0140-6736(05)67394-1 [5] 何瑞, 徐志猛, 王来, 等. 他汀相关肌肉症状的研究进展[J]. 药学进展, 2020, 44(4):303-312. [6] BAI X, ZHANG B, WANG P, et al. Effects of SLCO1B1 and GATM gene variants on rosuvastatin-induced myopathy are unrelated to high plasma exposure of rosuvastatin and its metabolites[J]. Acta Pharmacol Sin,2019,40(4):492-499. doi: 10.1038/s41401-018-0013-y [7] 王婧, 赵帅, 王建欣. 缺血性脑卒中患者SLCO1B1和APOE基因多态性对阿托伐他汀疗效和安全性的影响[J]. 中国医院药学杂志, 2020, 40(16):1749-1754. [8] CHOUINARD-WATKINS R, PLOURDE M. Fatty acid metabolism in carriers of apolipoprotein E epsilon 4 allele: is it contributing to higher risk of cognitive decline and coronary heart disease? Nutrients,2014,6(10):4452-4471. doi: 10.3390/nu6104452 [9] ZHANG Y, WEI DD, YUAN R, et al. Effects of APOE gene polymorphismon the efficacy of the atorvastatin in the treatment of hyperlipidemia[J]. Natl Med J China(中华医学杂志),2017,97(4):291-294. [10] KIRAC D, BAYAM E, DAGDELEN M, et al. HMGCR and APOE mutations may cause different responses to lipid lowering statin therapy[J]. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand),2017,63(10):43-48. doi: 10.14715/cmb/2017.63.10.6