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二氯乙酸钠（sodium dichloroacetate，DCA）是一种小分子化合物，临床上常用于治疗乳酸酸中毒（lactic acidosis，LA）等疾病，可静脉注射或口服。研究表明DCA在体液中能完全电离，可更好的透过血脑屏障，在脑内达到有效治疗浓度[1]；此外，DCA可促进乳酸氧化，改善缺氧组织的能量代谢状况，故有望成为治疗心脑血管疾病的新型药物[2]。Moore等[3]的研究亦表明，DCA能作用于肿瘤细胞能量代谢途径，促进肿瘤细胞的氧化磷酸化，激活内源性凋亡通路，抑制肿瘤生长，在治疗肿瘤方面具有潜在应用价值。除开展DCA药品临床研究外，国际癌症研究机构（IRAC）于2014年报道称饮用水在氯化消毒过程中也会产生少量DCA[4]。因此，有关DCA的毒理与安全性研究则主要从药物毒理学以及环境毒理学两个领域展开，以评价其对人体健康的影响。本文拟从DCA的作用机制、临床应用及有关研究、毒理学研究等方面综述其近年的国内外研究进展，期望能为DCA综合开发利用提供参考。
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丙酮酸脱氢酶复合物（pyruvate dehydrogenase complex，PDC）是一组限速酶，在葡萄糖和丙酮酸氧化过程中，PDC催化丙酮酸氧化脱羧转化成乙酰辅酶A。乙酰辅酶A通过三羧酸循环和氧化磷酸化释放能量，推动ATP合成。PDC可将糖的有氧氧化与三羧酸循环和氧化磷酸化互相连接起来，有效地作用于细胞线粒体呼吸链能量代谢途径[1-3]。
DCA是PDC的激动剂，可与丙酮酸脱氢酶激酶（pyruvate dehydrogenase kinases，PDK）结合，抑制PDK活性，进而激活PDC[5-6]。研究表明DCA激活PDC后主要通过以下途径发挥作用：①加速丙酮酸氧化，阻断肝脏肌肉间的乳酸循环和丙氨酸循环；②阻止乳酸、丙氨酸从肌肉组织中释放；③促进外周组织对氧的摄取，催化外周组织对葡萄糖、乳酸的氧化；④抑制丙酮酸羧化酶，阻断肝脏糖异生通路[7-9]。如DCA在代谢性疾病的治疗中，主要通过促进乳酸氧化，降低血乳酸水平，进而改善机体的酸碱代谢平衡，缓解酸中毒症状。在治疗心脑血管疾病时，机体组织因缺血、缺氧导致血乳酸水平升高，DCA可通过增加氧摄取、激动PDC，促进乳酸氧化，补充能量供应，从而改善机体组织的能量代谢状况[2]。在肿瘤细胞能量代谢途径中，DCA可通过激活PDC降低丙酮酸和乳酸水平，诱导肿瘤细胞凋亡，进而抑制肿瘤生长[5]。然而，DCA是否还作用于其他机制，尚待进一步研究。
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脂质代谢紊乱是指先天或后天因素造成的血液及其他组织器官中脂质（脂类）及其代谢产物异常，通常表现为脂蛋白的异常。例如高脂蛋白血症是指血浆中乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）等脂蛋白有一类或几类浓度过高的现象。
研究表明，DCA可降低高脂蛋白血症（Ⅱb、Ⅳ或V型）动物血清中三酰甘油的水平[2]，但其作用机制尚不清楚。此外，高脂蛋白血症患者口服DCA后，其血清中的胆固醇、三酰甘油和VLDL水平显著降低[10]。作为羟甲基戊二酰辅酶A（大鼠肝脏和人单核细胞中胆固醇合成限速酶）的非竞争性抑制剂，研究发现服用DCA后，有2名家族性高胆固醇血症患者（LDL受体阴性的纯合型）体内总胆固醇和LDL的水平均出现降低[3,11]。
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乳酸酸中毒（lactic acidosis，LA）是一种较少见却严重的糖尿病并发症。临床上，DCA可显著降低患者的乳酸水平，广泛应用于治疗LA患者[3,9]。尽管DCA并不能根治该病，但就其缓解酸中毒症状、改善血液动力学指标和控制患者并发症的效果而言，DCA比碳酸氢钠具有更良好的治疗效果[12]。
先天性乳酸酸中毒（congenital lactic acidosis，CLA）常发生于新生儿或婴儿期，PDC功能丧失是患儿出现CLA最常见的病因之一。研究表明患有CLA的新生儿对DCA的耐受性良好，经DCA治疗后，患儿血液和脑脊液中乳酸浓度显著降低[13-14]。来自开放标签的随机临床试验结果表明，儿童和成人患者口服DCA后，体内乳酸水平显著降低[3,12-15]。除了用于治疗CLA，DCA还可降低后天性LA成人患者的乳酸水平，调节其体内酸碱平衡，从而达到治疗效果[12,15-17]。
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心脑血管疾病是全身性血管病变或系统性血管病变，主要表现在心脏和脑部。研究表明，在机体组织因缺血缺氧导致血液乳酸水平升高时，DCA可通过增加氧摄取、激动PDC，促进乳酸氧化，调节机体的酸碱代谢平衡，补充能量供应，从而改善机体组织能量代谢状况；此外，DCA还可高效透过血脑屏障，在脑内能达到有效治疗浓度，可更好的用于治疗心脑血管疾病。心肌能量代谢改变是发生心肌缺血的重要因素。在葡萄糖氧化供能不足的情况下，DCA通过促进心肌中糖类和乳酸盐的代谢，显著改善缺血部位的能量代谢及功能[2]，缓解症状。动物实验结果表明，DCA可降低亨廷顿病小鼠脑中的乳酸含量[18]，改善动物的脑缺血损伤[19]，缓解由中枢神经系统缺血引起的LA症状[20]。
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德国著名学者Warburg提出肿瘤组织即使在有氧条件下也倾向于利用糖酵解来进行能量代谢，这一现象被称为“Warburg效应”。即在有氧的情况下，因细胞线粒体感受氧的能力下降，使得线粒体中有氧呼吸作用受到抑制，从而导致葡萄糖由有氧氧化向有氧糖酵解转变的过程。研究表明，DCA通过抑制PDKs重新激活PDC，降低丙酮酸和乳酸水平，诱导凋亡，从而抑制肿瘤生长[21]。基于DCA通过逆转Warburg效应进而诱导肿瘤细胞凋亡的分子机制，有学者提出在临床上使用DCA治疗实体瘤的研究方案[22]。四项开放标签Ⅰ期临床试验表明，恶性脑肿瘤或其他成人慢性实体肿瘤患者口服DCA[12.5～25 mg/（kg·d）]耐受性良好，但个别患者出现外周神经系统症状，这一症状会伴随给药剂量减少或停药后自行消失[23-26]。虽然近年来一直有文献报道，DCA及其衍生物有望用于治疗肿瘤相关疾病[21,27]，但是有关DCA治疗肿瘤有效性的结果仍鲜有报道[28]，其治疗效果与作用机制仍待进一步观察与研究。
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（1） Mitaplatin衍生物：Mitaplatin是一种新的铂化合物，由顺铂与DCA结合而成。该铂化合物进入细胞后，通过释放顺铂和DCA，可有效攻击细胞核和线粒体，进而杀死癌细胞。研究表明，当正常成纤维细胞与癌细胞混合培养时，此种衍生物能选择性地杀死癌细胞而不影响正常成纤维细胞的活力[29]。
（2） Bet-CA衍生物：Bet-CA衍生物是将桦木酸和DCA相结合的化合物，其中桦木酸是一种具有独特抗癌活性的天然产物。体外研究表明，当癌细胞与人成纤维细胞共培养时，Bet-CA可选择性地杀死癌细胞[30]。体内实验证明Bet-CA具有抗肿瘤特性，可有选择地协同对抗癌症而不产生毒性，有望成为新一代抗癌药物[31]。
（3） Mito-DCA衍生物：Mito-DCA衍生物是小分子PDK抑制剂，可改变肿瘤细胞的能量代谢途径，即从糖酵解转换为葡萄糖氧化，进而诱导细胞凋亡[32]。与DCA相比，Mito-DCA的效力和肿瘤细胞特异性均提高了3个数量级，具有更好的抗癌作用。此外，Mito-DCA对肿瘤细胞线粒体的特异性也更高，能更充分的发挥DCA的抗癌作用，而不影响正常细胞的新陈代谢[33-34]。
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研究表明，Warburg效应和一个或多个PDK启动子，可作为某些疾病的潜在治疗靶点[35-38]，如自身免疫性疾病、阻塞性肺疾病、冠状动脉再狭窄和肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）等。ALS小鼠体内常出现Warburg效应，同时伴随PDK的激活和PDC的磷酸化[39-40]。未来，DCA可能代表一类新的代谢调节剂，此类调节剂将在细胞代谢的关键结合部位和作用靶点上发挥重要调节作用。
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美国国家毒理学计划（NTP）[41]和IARC[42]已将DCA的毒理学特性纳入评估范围。目前大多数有关DCA动物毒理学研究，其给药剂量更接近于临床使用范围，并非环境中的暴露剂量，如生活饮用水中DCA的浓度一般为0.3～100 μg/L[4]。暂无有关暴露于饮用水中的DCA与疾病的关联性研究[1]。Stacpoole等[43]分析了DCA对动物的毒性作用，其作用的靶器官包括肝脏、肾脏、神经系统等。动物实验研究表明，当DCA的口服给药剂量达到临床使用范围水平，可诱发肿瘤、肝细胞损伤、神经毒性等[43-47]。
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基于DCA的抗癌特性，研究人员对实验大鼠和小鼠进行慢性毒性测试，结果显示，持续饮用高剂量（5 g/L）DCA的动物，其肝脏于76～104周发生癌变[44]，持续52周饮用剂量低于0.5 g/L的DCA，动物体内未出现肿瘤[45]。此外，少数线粒体疾病患者服用DCA长达20年，患者体内并未出现肿瘤样病变[17]。因此，IARC于2004年得出结论：DCA对人类致癌性证据不足，但对实验动物致癌性证据充足[41]。
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肝脏慢性毒性测试结果显示，DCA给药后患者会出现轻微但可逆的转氨酶升高[46]。然而，原发性线粒体疾病的受试者长期口服DCA剂量高达25 mg/（kg·d）数年，患者体内血清转氨酶、血液学、代谢、肾或肝功能的任何指标均无显著变化[17]。目前现有研究结果仍无法明确DCA对肝脏的毒性，需进一步完善相关毒性测试。
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接受长期DCA治疗的患者最易受到影响的是神经系统。研究表明，健康成人志愿者多次口服或静脉注射DCA 25～50 mg/（kg·d）后，周围神经病变的检出率约为50%，志愿者通常在给药后60 min内会出现疲倦、镇静等症状，并可能持续数小时[43,47]。患有CLA的儿童，连续数月口服DCA 50～100 mg/（kg·d）亦出现可逆的周围神经病变[43]。一般症状在降低剂量或停药后可自行消失。目前慢性DCA治疗所引起的可逆性外周神经病变，是限制临床使用DCA的主要因素[47-48]。
Medical research progresses on sodium dichloroacetate
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摘要: 二氯乙酸钠（DCA）是一种常用于口服的小分子化合物，临床上常用于治疗乳酸酸中毒（LA）等疾病，可静脉注射或口服。目前DCA对代谢性疾病、心脑血管疾病及几种实体瘤等均具有良好的治疗作用。结合近年来国内外有关DCA药理作用的文献，从作用机制、临床应用及毒理学研究等3个方面对DCA的医学研究进展进行综述。Abstract: Sodium dichloroacetate (DCA) is a small molecule drug usually administered orally. It has therapeutic effects against several diseases, such as metabolic syndrome, cardiovascular and cerebrovascular diseases, and several solid tumors. In this review, the research progresses of DCA in mechanism of action, pharmacological action and toxicological studies were summarized from the recent literatures on the pharmacological actions of DCA.
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Key words:
- sodium dichloroacetate /
- pharmacology /
- derivatives /
- toxicological studies
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随着腹腔镜技术在普外科、妇科、泌尿外科等领域的广泛应用，在一些外科疾病如胆囊结石，阑尾炎，子宫肌瘤的治疗上，腹腔镜手术正在逐渐取代传统开腹手术。较传统手术而言，腹腔镜手术具有较高诊断准确率和治疗能力[1]，且具有手术出血量少、肠蠕动恢复早、术后疼痛轻、术后恢复快、下床活动时间早、住院时间短、手术口美观、术后并发症降低等优势[1-2]。然而，无论是传统手术和腹腔镜手术，术后感染依然是影响患者预后的重要并发症。对于腹腔镜手术如何直接改变腹腔微生物群落种类及数量，目前还没有相关报道。
通过DNA测序对微生物种群进行鉴定（菌种鉴定）是比传统生化鉴定更为先进、更为准确的鉴定方法。16S rDNA是编码原核生物（主要为细菌）核糖体小亚基rRNA（16S rDNA）的DNA序列，长度约为1540~bp，存在于所有细菌染色体基因组中。16S rDNA分子大小适中，突变率小，目前是细菌系统分类学研究中最常用的基准序列。16S rDNA测序不依赖菌种本身的性质，使得它对所有菌种均可使用。通过对16S rDNA的测序，可以快速、直观地明确细菌群落多样性的变化。
本研究通过制作新西兰兔腹腔镜探查术模型，对术后动物腹腔积液进行细菌16S rDNA测序，对比分析腹腔积液中的微生物多态性，探索腹腔镜术后的微生物变化情况，可为腹腔镜手术的术后感染提供有效防治依据。
1. 材料与仪器
1.1 动物
雄性2月龄新西兰兔6只（上海甲干生物科技有限公司），体重约为2 kg，分别设置模型组（n = 3）和对照组（n = 3）。
1.2 仪器
ABI GeneAmp® 9700 型PCR仪；NanoDrop2000型分光光度计；CQZ2000720型便携一体式电子腹腔镜，腹腔镜镜头型号为J1000B型、J1030B型（上海卓外医疗电子科技有限公司）；手提式高压蒸汽灭菌器DSX-24L-I（上海申安医疗器械厂）。
1.3 药物与器材
2%戊巴比妥钠溶液（0.4 g戊巴比妥钠粉末溶于20 ml 0.9%氯化钠注射液）；碘伏溶液；液氮；0.9%氯化钠注射液；手术器械（打孔器、手术刀、组织剪、血管钳、镊子、布巾钳、圆针三角针、手术单）。
2. 方法
2.1 动物分组
随机将6只新西兰兔分成两组，分别设置模型组（n = 3）和对照组（n = 3），模型组麻醉后给予腹腔镜探查术，术后关闭腹腔；对照组麻醉后开腹，然后关闭腹腔。
2.2 制作模型
对模型组新西兰兔称重，耳缘静脉注射2%戊巴比妥钠（剂量1 ml/kg），麻醉成功后（呼吸平稳，角膜反射消失，身体肌肉松软），脱毛备皮，固定，生理盐水清洗皮肤，碘伏溶液消毒皮肤3次（范围为伤口周围15 cm）。铺手术巾，铺巾钳固定。沿腹正中线上切开皮肤，向下分离肌肉筋膜，切开腹膜，腹腔镜打孔器深入腹腔，插入腹腔镜套筒。将腹腔镜沿腹膜伸进去，到达肝脏表面，探查肝脏及胆囊约2 min。取出腹腔镜及套筒，消毒手术区域，关闭腹腔，缝合手术切口，敷料固定。对对照组进行相同操作，但不进行腹腔镜探查术。待新西兰兔麻醉苏醒后，送回动物饲养中心饲养。
2.3 组织取材
腹腔镜术后模型制备一周后，动物取材。新西兰兔称重，备皮，分别对模型组动物和对照组动物固定、消毒、铺巾，沿腹正中线行5 cm切口，打开腹膜腔，用无菌注射器深入到腹腔后部最低处，吸取约1.5 ml腹腔液体，放入相应编号的EP管中（并备份），液氮冷藏，随后进行16S rDNA测序。
2.4 细菌16S rDNA测序
根据 E.Z.N.A.® soil DNA kit （美国Omega Bio-tek公司）进行腹腔液体微生物群落的DNA抽提，使用338F（5′-ACTCCTACGGGAGGCAGCAG-3′）和806R （5′-GGACTACHVGGGTWTCTAAT-3′）对 16S rDNA基因V3-V4 可变区进行 PCR 扩增。在Miseq PE300/NovaSeq PE250平台（美国Illumina公司）进行测序（上海美吉生物医药科技有限公司）。使用Fastp软件对原始测序序列进行质控，使用Flash软件进行拼接后，在美吉生物的I-Sanger平台上进行生物信息学分析。
3. 结果
3.1 模型组相比于对照组微生物群落种类增加
以最小二乘法对样本做判别分析（PLS-DA），寻找物种丰度矩阵和样品分布/分组信息的最大协方差，在门水平和种水平上，模型组样本与对照组样本组内聚合良好、组间区分明显（图1A、图1B）。结果显示为两组样本细菌的种类均一度良好。对两组样本数据做Venn图分析，显示两者共有的OTU数目为957，模型组OTU数目为2206，对照组OTU数目为592。模型组腹水OTU含量高于对照组，表明模型组细菌种类较对照组明显升高（图1C）。
图 1 模型组与对照组样本聚合度与OTU含量A. 门水平的PLS-DA图；B.种水平的PLS-DA图；C.样本OTU数目Venn图模型组n = 3，编号M1、M2、M3；对照组n=3，编号C1、C2、C33.2 新西兰兔腹腔镜手术后细菌种类和数量均增加
对样本数据进行α多样性分析，菌落丰富度Sobs及Ace值越高提示微生物群落丰度越高，结果显示模型组比对照组微生物群落丰度更高（图2A、图2B）。在微生物群落多样性分析中，Shannon指数提示，数值越高多样性越大；Simpson指数提示，数据越小多样性越大。得出模型组在微生物群落丰度和多样性方面均高于对照组（图2C、图2D）。从Alpha多样性指数表中可得出同样的结论（表1）。
表 1 Alpha多样性指数表组别 Sobs指数 Ace指数 Shannon指数 Simpson指数 对照组C1 701 712.782842 5.213487 0.016805 对照组C2 535 555.895755 2.418362 0.263764 对照组C3 894 912.018376 4.549837 0.054558 模型组M1 1885 1899.991681 6.43408 0.005768 模型组M2 882 892.237411 5.444351 0.018387 模型组M3 1284 1301.268936 6.109346 0.005465 通过对样本的OTU分类学分析，对样本测序结果中的菌种、菌属等进行聚类，通过对97%相似水平的OTU代表序列进行分类学分析，在丰度-均匀度曲线中，水平方向是物种丰度，曲线在横轴上的宽度越大，提示丰度越高。曲线的形状反映了物种的均匀度，曲线越平缓，物种越丰富。模型组相对于对照组曲线宽度更宽，更平缓。提示模型组细菌种类数量以及含量高于对照组（图2E）。
3.3 模型组的杂菌数量及其他菌群高于对照组
对样本数据进行微生物组成成分分析，在对照组中其他菌群数量占整体菌群数量的35.08%（图3A），而模型组其他菌群数量占整体菌群数量的65.04%（图3B），说明经过腹腔镜手术后，不明原因的其他菌群数量升高。模型组较对照组菌群占比升高的菌群有出血败血性巴斯德菌、草酸桿菌科、普雷沃菌、瘤胃球菌、正皮氏罗尔斯顿菌等。由此得出结论：腹腔镜手术后杂菌的数量显著增加，且以出血败血性巴斯德菌、草酸桿菌科、普雷沃菌、瘤胃球菌、 正皮氏罗尔斯顿菌等升高为主。
3.4 新西兰兔腹腔镜手术后巴斯德菌明显增加。
微生物组在目、科、属、种水平上进行物种差异性分析。在目水平上，得出以下微生物群落升高：巴斯德菌目、马赛菌目、沙壤土杆菌目、莫拉菌目、奈瑟菌目、山羊海藻百伯史坦菌目、冢村氏菌目； 在科水平上，发现以下微生物群落升高：巴斯德菌科、奈瑟菌科、紫杉霉菌科、热苜蓿菌科、冢村氏菌科、膜杆菌科、虎蛆科、Akk菌科 、韦荣氏球菌科；在属水平上，发现以下微生物群落升高：巴斯德菌属、马赛菌属、莫拉菌属、奈瑟菌属、山羊海藻百伯史坦菌属、冢村氏菌属；在种水平上，发现以下微生物群落升高： 巴斯德菌、类芽孢杆菌、奈瑟菌、拉姆利杆菌、马赛菌、赤藓科菌、冢村氏菌、马赛菌、链球菌属。通过分析，发现在目、科、属、种上模型组均有增长且增长较为明显的菌种为巴斯德菌（图4A～图4D)。
4. 讨论
随着腹腔镜手术大量应用于临床，相比于传统手术而言，术后感染虽有所下降[3]，但由于植入材料的应用，腹腔术后感染发生率依然很高。有研究表明，在腹腔镜术后患者的术后感染中革兰阴性菌占半数以上，以大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、鲍氏不动杆菌、肺炎克雷伯杆菌、嗜血菌属为主；革兰阳性菌以溶血葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌为主；真菌以念球菌属、光滑假丝酵母菌、白假丝酵母菌为主[3-5]。在这些术后感染的病人中，感染的部位主要集中在肺部、腹部和尿道[5]，从而引起相应术后并发症。
本研究通过对新西兰兔进行腹腔镜探查手术，发现模型组与对照组在样本菌群的聚合度良好，并且在模型组中，菌群的多样性和丰度比对照组高。在进行两组样本微生物群落对比分析中发现，在属水平上模型组的其他菌群占比由35%上升至65%。表明菌群群落数量在腹腔镜手术术后显著升高，且以草酸杆菌科、有益杆菌、巴斯德菌、瘤胃球菌、黄杆菌升高为主，其中巴斯德菌、瘤胃球菌、正皮氏罗尔斯顿菌、黄杆菌导致人感染疾病。研究发现，巴斯德菌是一种来源于动物的革兰阴性球菌，可引起蜂窝织炎、腹膜炎、菌血症、心内膜炎、脑膜炎和化脓性关节炎等疾病[6]，严重者病死率可达到31%[7]。瘤胃球菌是一种革兰阳性厌氧菌，是人类正常肠道菌群的一员[8]，可以导致炎症性肠病[9]。正皮氏罗尔斯顿菌是革兰阴性杆菌，容易侵袭免疫功能低下的患者，可导致严重的菌血症和肾盂肾炎[10]。有研究表明，在195名呼吸功能衰竭患者中有黄杆菌定植，但均未出现相应的并发症。微生物菌群物种差异性分析发现，在科、目、种、属水平上，模型组较对照组在巴斯德菌、奈瑟菌、冢村氏菌、热苜蓿菌、叶绿体、噬纤维菌等均有不同程度上升，而其中巴斯德菌、奈瑟菌、冢村氏菌可导致人类发病。据相关研究显示。冢村氏菌是一种革兰阳性、专性需氧、弱抗酸细菌，可导致人体肺部感染[11]。奈瑟菌可导致人体感染尿道炎、脑膜炎[12]。
本研究发现巴斯德菌、瘤胃球菌、正皮氏罗尔斯顿菌、黄杆菌、奈瑟菌、冢村氏菌在模型组呈现显著上升趋势，这些菌种可引起腹腔、尿道、肺部感染，出现严重的腹膜炎、肠梗阻，尿道炎以及脑膜炎，甚至导致病人死亡，对腹腔镜腹腔感染控制有一定的指导意义。由于本次为动物实验，可能存在手术室条件有限，手术者操作不规范等将细菌带入腹腔情况，能否在临床病人身上得出同样的结论，还需要做进一步的研究。
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