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![](data:image/svg+xml,<svg xmlns='http://www.w3.org/2000/svg' width='210' height='179'><foreignObject width='2000' height='100%'><div xmlns='http://www.w3.org/1999/xhtml' style='font-size:16px;font-family:Helvetica'><table>
<thead><tr><td class="table_top_border" align="center" valign="middle">其他相关症状</td><td class="table_top_border" align="center" valign="middle">病例数[<i>n</i>, (%)]</td></tr></thead>
<tbody><tr><td class="table_top_border2" align="center" valign="middle">高血压</td><td class="table_top_border2" style="align-point:0pt （;eft" align="center" valign="middle">57（71.25）</td></tr><tr><td align="center" valign="middle">糖尿病</td><td align="center" valign="middle">22（27.50）</td></tr><tr><td align="center" valign="middle">冠状动脉粥样硬化</td><td align="center" valign="middle">49（61.25）</td></tr><tr><td align="center" valign="middle">心律失常</td><td align="center" valign="middle">33（41.25）</td></tr><tr><td align="center" valign="middle">脑梗死</td><td align="center" valign="middle">5（6.25）</td></tr><tr><td class="table_bottom_border" align="center" valign="middle">高尿酸血症</td><td class="table_bottom_border" align="center" valign="middle">1（1.25）</td></tr></tbody>
</table></div></foreignObject></svg>)
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心房颤动（房颤）是最常见的心律失常之一。据统计，成年人房颤患病率在2%~4%，并且随着年龄的增长不断提高[1]。非瓣膜性心房颤动（NVAF）社区人群发病率为0.1%～4%、住院人群发病率为2.8%～14%[2]，研究显示[3]70%以上的NVAF发生人群为65岁及以上老人，其发生率与年龄增加呈正相关。作为中风的独立危险因素，房颤可使包括中风在内的主要心血管事件风险增加5倍[4]，因此，合理的抗凝可以降低老年人群中风及其他心血管事件的风险。
新型口服抗凝药达比加群酯可以直接抑制凝血酶，能够可逆性、竞争性地与凝血酶Ⅱa结合，阻止纤维蛋白原转化为纤维蛋白，从而抑制血小板聚集。达比加群酯口服吸收快，口服后有80%以原形通过肾脏排泄，其余经肝脏代谢，并且经P450酶系代谢的药物不会与其产生相互作用[5]。但是随着达比加群酯在临床上的广泛应用，其引起的出血等不良事件也越来越多，而老年人由于肝肾功能退化，成为了血栓和出血的高危人群[6-7]，因此，对于达比加群酯在老年非瓣膜性房颤患者中安全性研究愈加重要。
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收集2020年12月至2021年6月上海市第七人民医院门诊和住院的非瓣膜性房颤患者的临床资料，年龄65~80岁，在其他常规对症治疗基础上，选择达比加群酯胶囊抗凝治疗（110mg/片×10片/盒，勃林格殷格翰公司）。用法：110 mg，口服，每天2次（早、晚各1次），治疗6个月。
本方案经医院伦理委员会批准通过，所有入组患者及其家属对治疗方案均知情并签署知情同意书。
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纳入标准：①符合欧洲心脏病学会2010年《心房颤动管理指南》中非瓣膜性房颤的诊断标准；②心脏超声检查排除退行性瓣膜病及风湿性心脏病等瓣膜性心脏病；③既往未进行过规范化抗凝治疗，无抗凝禁忌证，血常规及凝血时间均在正常参考值范围内，尿便隐血阴性；④入选前6个月内未发生任何卒中。
排除标准：①急性冠状动脉综合征及冠状动脉介入术后1年、心包炎、心肌炎、甲状腺功能亢进症、严重肺部疾病、肝酶异常及肌酐清除率(Ccr)≤30ml/min者；②对本研究药物过敏或不能随访或中途更换抗凝药者。
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入选患者于入院后24h内统一抽取静脉血送检。实验室观察指标：包括活化部分凝血活酶时间（APTT）、血浆凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（FIB）和D-二聚体（D-D）；肝功能指标包括谷草转氨酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、总胆红素（TBIL）；肾功能指标包括尿素（UREA）和肾小球滤过率估计值（eGFR）；血常规指标包括血红蛋白量（HGB）、红细胞沉降率（ESR）。观察服药1个月后、6个月后与治疗前相比的各项指标变化。
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根据指南要求在治疗前对所有研究对象进行血栓栓塞及出血风险评估。血栓栓塞风险采用CHA2DS2-VASc评分进行评价[8]：年龄65~74岁计1分，慢性心衰计1分，高血压计1分，年龄≥75岁计2分，糖尿病计1分，卒中/短暂性脑缺血发作计2分，血管病计1分，女性计1分。CHA2DS2-VASc≥2分的患者推荐使用口服抗凝药物（OAC）；CHA2DS2-VASc为1分的患者口服OAC或阿司匹林，但更倾向OAC；CHA2DS2-VASc为0分可服用阿司匹林或者不进行抗栓治疗。出血风险评估采用HAS-BLED评分进行评价[9]：有未控制的高血压，即SPB>160mmHg计1分，肾功能异常（长期透析或肾移植或血清肌酐≥200μmol/L）或肝功能异常（慢性肝病或胆红素>2倍同时转氨酶>3倍）计1或2分，卒中计1分，既往出血史或出血体质、贫血等计1分，INR不稳定计1分，老年（即年龄>65岁）计1分，药物（同时应用抗血小板药和非甾体抗炎药）或酗酒计1分。HAS-BLED评分≥3分为出血高危组，启动OAC或阿司匹林治疗后均须密切随访。不良事件统计采用随访的方法，统计时长共计6个月，记录药物相关不良事件的发生率。
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采用SPSS 21.0软件进行数据分析，正态分布计量资料以（
$ \bar x \pm s $ ）表示，组间比较采用单因素方差分析和t检验，以P<0.05表示差异有统计学意义。 -
按照入选标准和排除标准共收集病例80例，男性45例，女性35例，年龄（76.0±0.8）岁，CHA2DS2-VASc评分（4.1±0.2），HAS-BLED评分（2.5±0.1），主要相关症状见表1。
表 1 80例心房颤动患者其他相关症状情况
其他相关症状 病例数[n, (%)] 高血压 57（71.25） 糖尿病 22（27.50） 冠状动脉粥样硬化 49（61.25） 心律失常 33（41.25） 脑梗死 5（6.25） 高尿酸血症 1（1.25） -
患者服药后1个月、6个月的APTT和TT分别与服药前比较，差异有统计学意义（P<0.05）；且服药6个月与服药1个月比较，差异亦有统计学意义（P<0.05）。FIB和D-D与服药前比较差异无统计学意义（P>0.05），见表2。
表 2 服用达比加群酯前后患者凝血指标变化(n=80，
$ \bar x \pm s $ )组别 APTT(s) TT(s) FIB(g/L) D-D（mg/L） 服药前 34.37±0.59 19.98±0.45 3.17±0. 08 0.85±0.03 服药1个月 39.99±1.18* 75.30±7.38* 3.48±0.13 0.84±0.03 服药6个月 51.08±1.78*# 90.79±8.36*# 3.34±0.10 0.83±0.02 *P<0.05，与服药前比较；#P<0.05，与服药后1个月比较 -
患者服药后1个月、6个月的ALT、AST、TBIL分别与服药前比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表3。
表 3 服用达比加群酯前后患者肝功能指标变化(n=80，
$ \bar x \pm s $ )组别 ALT(U/L) AST(U/L) TBIL(µmol/L) 服药前 20.85±1.22 24.38±0.95 16.31±0.64 服药1个月 22.37±1.83 25.27±1.47 17.58±1.05 服药6个月 25.86±3.23 26.29±1.06 17.96±0.79 -
患者服药后1个月、6个月的UREA、eGFR分别与服药前比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表4。
表 4 服用达比加群酯前后患者肾功能指标变化(n=80，
$ \bar x \pm s $ )组别 UREA(mmol/L) eGFR[ml/(min·1.73m2)] 服药前 6.42±0.39 106.3±1.273 服药1个月 7.16±0.51 105.2±2.310 服药6个月 7.51±0.44 104.4±2.687 -
患者服药后1个月、6个月的HGB、ESR分别与服药前比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表5。
表 5 服用达比加群酯前后患者血液指标变化(n=80，
$ \bar x \pm s $ )组别 HGB(g/L) ESR(mm/h) 服药前 138.20±1.96 17.38±1.36 服药1个月 143.20±3.22 19.90±2.05 服药6个月 146.30±3.76 20.94±2.00 -
患者服用达比加群酯后共发生25例不良事件，其中胸闷9例，牙龈出血10例，消化道出血1例，血栓形成3例，脑卒中2例，分别占全部病例的11.25%、12.5%、1.25%、3.75%和2.50%。
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2013年欧洲房颤指南[10]指出APTT谷值高于正常值上限2倍具有较高出血风险；Chin等[11]研究认为TT可作为服用达比加群酯治疗患者的监测指标，并可根据此指标的反馈来调节达比加群酯的剂量。另有研究显示[12]，老年患者服用达比加群酯后，APTT和TT较用药前有所增加，达比加群酯剂量、患者肌酐清除率、合用P-gp抑制剂等均可影响APTT；但是不同个体间APTT波动较小，而TT个体间差异大，因此，可将APTT作为监测达比加群酯抗凝疗效的指标，TT作为抗凝疗效监测的补充指标。
纤维蛋白原（FIB）是凝血过程中的主要蛋白质，Lindahl等[13]研究认为FIB的影响因素较多，与达比加群酯的凝血活性并没有太大关系。本研究也显示该指标受达比加群酯的凝血活性影响不大，因此，可不考虑FIB的变化。
服用达比加群酯后1个月、6个月患者的凝血功能指标(APTT、TT)与服药前相比差异有统计学意义，且数值有升高趋势，提示达比加群酯可改变患者凝血功能，对预防和治疗老年非瓣膜性房颤患者血栓形成有效。通过研究发现，患者凝血功能指标在治疗6个月后与治疗1个月后相比，数值有升高的趋势。笔者分析可能原因有两方面：一是与患者用药依从性有关，同年轻人相比，老年人往往合并多种慢性疾病，因此需要同时服用多种药物，此时用药的依从性至关重要。兰博等[14]对老年人心血管用药现状调查发现，老年人使用降脂药的依从性与老年人的年龄及文化程度显著相关，其依从性仅为49. 2% ，原因主要为慢性病用药观念不强及初始治疗时忘记服药，随着时间的延长以及研究者推进，用药依从性逐渐好转，因此出现6个月后凝血功能指标数值升高的趋势；二是与抗凝药物的使用有关，根据实验结果，达比加群酯可改变老年患者APTT和TT水平[15-17]。
服药1个月、6个月后患者肝功能指标（ALT、AST、TBIL、D-D）、肾功能指标（UREA、eGFR）与服药前的差异无统计学意义，提示达比加群酯对肝肾功能无明显的毒性作用；服药1个月、6个月后患者血常规指标（HGB、ESR）在服药前后差异无统计学意义，提示达比加群酯对患者血红蛋白量、红细胞沉降率无显著影响。
患者服药后的不良事件主要表现为胸闷、 牙龈出血、 消化道出血 、血栓形成和脑卒中，并未发生严重出血和威胁生命或器官衰竭的出血。不良事件中较为严重的事件包括3例血栓形成和2例脑卒中发生，分析这5例患者发现，2例血栓形成患者均存在血脂控制不良现象，1例体重较大，考虑血栓形成与血脂控制不良和极端体重相关；2例脑卒中患者年龄分别为75岁和80岁，属高龄患者，考虑高龄患者肾功能减退，从而导致血药浓度增加[18]。近期国内外Meta分析[16-18]也显示达比加群酯出血事件少、使用安全。因此，基于目前的研究数据，可以认为达比加群酯对老年非瓣膜性房颤患者的安全性良好，适于老年患者使用。
Efficacy and safety evaluation of dabigatran etexilate in the treatment of elderly non-valvular atrial fibrillation
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摘要:
目的 探讨达比加群酯治疗老年非瓣膜性心房颤动的有效性和安全性，为临床治疗和合理用药提供参考。 方法 采用自身对照的研究方法，收集2020年12月-2021年6月在上海市第七人民医院住院或门诊的老年非瓣膜性房颤患者80例，年龄65~80岁。给予口服达比加群酯胶囊110 mg/次，每天2次（早、晚各1次），治疗6个月。随访，观察服药1个月、6个月后患者的凝血功能指标，包括活化部分凝血活酶时间(APTT)、血浆凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(FIB)和D-二聚体(D-D)；肝功能指标，包括丙氨酸氨基转移酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)和总胆红素(TBIL)，肾功能指标，包括尿素(UREA)和肾小球滤过率估计值(eGFR)；血常规指标，包括血红蛋白量(HGB)和红细胞沉降率(ESR)。 结果 患者服用达比加群酯治疗1个月、6个月后与服药前比较：APTT、TT均有升高，差异有统计学意义（P<0.05）；肝功能指标、肾功能指标、血常规指标差异无统计学意义（P>0.05）；共发生25例不良事件，不良事件发生率为31.25%，并未发生严重出血和威胁生命或器官衰竭的出血。 结论 达比加群酯在治疗老年非瓣膜性心房颤动方面，有较好的疗效和安全性。 Abstract:Objective To explore the efficacy and safety of dabigatran etexilate in the treatment of elderly patients with non-valvular atrial fibrillation (NVAF), so as to provide reference for clinical treatment and rational drug use. Methods Eighty elderly patients with NVAF in The Seventh People's Hospital of Shanghai from December 2020 to June 2021, aged 65 to 80 years, were enrolled in a self-controlled study. Dabigatran etexilate 110 mg was given orally, twice a day (one in the morning and one in the evening) for 6 months. During the follow-up visit, the coagulation function indexes including APTT, TT, FIB and D-D were observed in patients taking medicine for 1 month and 6 months. Liver function indexes including ALT, AST and TBIL, renal function indicators including UREA and eGFR, and blood routine indexes including HGB and ESR, also were observed in patients taking medicine for 1 month and 6 months. Results Patients were compared at 1 month and 6 months after treatment with dabigatran and before: the difference of coagulation function indexes as APTT and TT was statistically significant (P<0.05);There was no significant difference in liver function index, renal function index and blood routine index (P>0.05); A total of 25 adverse events occurred, and the incidence rate of adverse reactions was 31.25%, there was no adverse events such as serious hemorrhage, life threatening and organ failure hemorrhage occurred． Conclusion Dabigatran has good efficacy and safety in the treatment of the elderly NVAF. -
Key words:
- dabigatran etexilate /
- nonvalvular atrial fibrillation /
- efficacy /
- safety
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卡培他滨是一种新型的氟尿嘧啶类口服药，它是5-氟尿嘧啶（5-FU）的前体药物。卡培他滨口服给药方便、依从性好、疗效确切，是治疗结直肠癌的基石药物，但在治疗过程中产生的不良反应（手足综合征等）极大地影响了患者的治疗。手足综合征（HFS）是卡培他滨引起的不良反应中较为特殊的反应，也是卡培他滨在治疗过程中的药物剂量限制性不良反应，主要表现为皮肤红肿、水泡、出血、疼痛。合并使用环氧合酶、尿素霜、维生素B6、奥美拉唑也不能完全阻断手足综合征的发生[1-3]；合并使用中草药如白芍、桂枝、甘草等可降低手足综合征的发生率[4]。口服卡培他滨的患者手足综合征发生率高达60%[1]，严重降低患者用药依从性，严重手足综合征（约17%）的患者只能减少药物摄入量乃至停止服用药物，影响化疗按期、足量进行[5-6]。明确手足综合征的发生机制和有效干预对卡培他滨安全有效的应用具有重要价值。目前手足综合征模型的建立还没有统一的金标准，本实验尝试用ICR小鼠灌胃卡培他滨后建立手足综合征模型，为卡培他滨致手足综合征模型的建立及机制研究提供参考。
1. 材料与方法
1.1 动物与药品
雄性ICR小鼠，SPF级，5周龄左右，共42只小鼠，小鼠由上海西普尔-必凯实验动物有限公司提供。经上海中医药大学动物伦理委员会批准，实验动物伦理审查号为PZSHUTCM210715004。将小鼠随机编号1~42号，对照组ICR小鼠6只，实验组ICR小鼠36只。卡培他滨（商品名希罗达，上海罗氏制药有限公司，规格：0.5 g/片，国药准字号H20073024）；羧甲基纤维素钠（CMC-Na）(国药集团)；离心管（Titan公司）；动物解剖手术器材（瑞沃德公司）；消毒酒精、棉花球、锡箔纸（国药集团）。
1.2 饲养条件与环境
造模前小鼠先饲养1周，保证充足的水源与饲料，42只ICR小鼠自由摄取食物，环境湿度保持区间50%~60%（±5%），控制温度在(23±1) ℃，调节光照为12 h（6: 30至18: 30光照），其余时间为光暗周期。定期观察小鼠培养环境，定期为小鼠更换垫料，清理排泄物。
1.3 给药剂量、方式及周期
卡培他滨0.5 g/片，溶解于10 ml CMC-Na（0.5%）中，制得50 mg/ml悬浊液备用。实验组ICR小鼠（36只），灌胃给药，按275 mg/kg（即小鼠0.15 ml/30g）连续灌胃14 d，2次/d（按照卡培他滨临床给药方案1 250 mg/kg，2次/d的剂量换算）。对照组ICR小鼠（6只），灌胃给予CMC-Na（0.5%）溶液，按照4 ml/kg剂量连续的灌胃14 d，2次/d。
1.4 手足综合征阳性判断标准
1.4.1 小鼠手足综合征观察
取ICR小鼠的后足跖部皮肤组织，用生理盐水冲洗并擦干，以多聚甲醛（4%）对小鼠组织进行固定，石蜡包埋切片，使用苏木精-伊红对小鼠组织染色（H&E染色），使用普通光镜（比例尺5 μm）检测（注：染色呈现蓝色的为表皮层，该层位于淡粉色的角质层和淡蓝色的真皮层之间）。每天肉眼观察，若小鼠出现足跖部特征性改变，立即拍照并记录手足综合征发生时间，每3 d拍照记录小鼠足跖部皮肤变化情况。
1.4.2 小鼠体重观察
实验组与对照组自由饲养1周后称重，记录原始体重，灌胃给药后每3 d对所有实验小鼠称重一次并记录体重变化。
1.4.3 手足综合征阳性参考标准
标准参考美国国家癌症研究所（NCI）关于手足综合征的分级规定，建模实验中若实验小鼠足跖部的皮肤呈现了红色斑块、组织肿胀、角质层脱屑、溃疡、角质层厚度明显增加及其他明显体征者均可判定为手足综合征阳性。
1.5 样本收集方案
1.5.1 手足综合征阳性ICR小鼠的血浆和足趾部皮肤组织样本制备
对于手足综合征阳性的小鼠，在出现手足综合征后，经眼眶采样，用1.5 ml离心管（肝素钠抗凝）取血约0.5 ml，12 000 r/min离心10 min，收集血浆约0.25 ml，置于−80 ℃冰箱冷冻保存。采集小鼠血样后按照实验动物伦理要求规范处死小鼠，用手术剪取小鼠手足部皮肤，生理盐水冲洗后用锡纸包裹住样本并标号。所有样本置于−80 ℃冰箱冷冻保存，所有操作在1 h内完成。
1.5.2 手足综合征阴性ICR小鼠的血浆和足趾部皮肤组织样本制备
小鼠经过14 d给药未出现手足综合征阳性反应，则认定该类小鼠为造模失败小鼠，在第15天对该类小鼠统一进行眼眶采血和足趾部皮肤组织样本收集，方法同“1.5.1”。对照组小鼠在第15天收集样本，方法同“1.5.1”。
1.6 统计分析
数据采用平均值±标准差（mean±SD）表示，组与组之间根据数据分布状态比较采用学生t检验或秩检验，P<0.05认为有统计学差异。制图采用Excel或Graphpad 8.0软件。
2. 结果与讨论
2.1 小鼠体重变化及生存状态
通过对比对照组与实验组ICR小鼠体重变化，发现对照组ICR小鼠，灌胃14 d后，体重明显增加；而实验组ICR小鼠，灌胃14 d后，体重明显降低。表1和图1 为14 d内ICR小鼠的体重变化，实验过程中实验组小鼠死亡3只。
表 1 实验周期内小鼠体重变化情况（m/g，$ \bar{x}\pm s $ ）组别 n 0 d 7 d 14 d 对照组 6 28.54±0.71 32.56±0.88 34.66±1.07 实验组 33 29.07±0.76 26.84±1.74*** 23.15±2.31*** *** P<0.001，与对照组比较。 2.2 小鼠手足综合征病理观察
与对照组ICR小鼠相比，19只实验组小鼠的足底皮肤明显出现红斑、肿涨并出现少许水泡（图2），认为该小鼠出现手足综合征，按照伦理要求将小鼠处死，收集足底皮肤组织样本和血浆样本。
2.3 小鼠足底皮肤H&E染色
将ICR小鼠四肢皮肤用4%多聚甲醛固定后进行H&E染色（因苏木精呈碱性，细胞核内的染色质与胞质内的核酸显紫蓝色；伊红呈酸性，细胞质和细胞外基质中的成分显红色），如图3显示。与正常ICR小鼠相比，手足综合征阳性小鼠皮肤表皮层增厚，角质层呈现粉红色，真皮层呈现浅蓝色，表皮层处在二者之间呈现蓝色。发生HFS小鼠皮肤颗粒层变薄，基底层和棘层间细胞数量减少。正常小鼠角质层明显较薄。
2.4 小鼠手足综合征发生率
ICR小鼠共39只（对照组6只，实验组33只），19只实验组ICR小鼠出现手足综合征阳性症状，发生率为57.58%。实验组ICR小鼠灌胃给药1周，出现手足综合征阳性小鼠与未出现手足综合征小鼠相比：实验组小鼠足底皮肤颜色变深（深红色），少量小鼠四肢掌心有透明水泡样组织出现；在灌胃给药10 d后，实验组小鼠出现手足综合征阳性症状，四肢出现了红斑、脱屑、水泡（红斑出现最多，脱屑其次，水泡最少）等情况。
2.5 卡培他滨及其代谢产物暴露浓度分析
将收集的血浆样本按照前期报道的方法进行卡培他滨及其5种代谢产物（5'-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷、去氧氟尿苷、5'-氟-2'-脱氧尿苷、5-氟尿嘧啶、5-氟二氢嘧啶-2,4-二酮[7]）定量（ng/ml，mean±SD）。结果发现，发生手足综合征小鼠与未发生手足综合征小鼠相比，卡培他滨浓度(ng/ml)分别为(58.08±44.54)和(39.23±26.98)，5'-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷浓度(ng/ml)分别为(
6047.42 ±3331.94 )和(4442.77 ±2140.44 )，去氧氟尿苷浓度(ng/ml)分别为(2899.28 ±1821.15 )和(2018.81 ±1037.86 )，5'-氟-2'-脱氧尿苷浓度(ng/ml)分别为(112.89±36.85) 和(122.23±19.16)，5-氟尿嘧啶浓度(ng/ml)分别为(46.86±23.08)和(38.33±20.62)，5-氟二氢嘧啶-2,4-二酮浓度(ng/ml)分别为(24.45±14.79)和(27.34±17.84)。卡培他滨及其代谢产物在发生和未发生手足综合征小鼠体内暴露水平均无明显差异（P>0.05，图4）。
图 4 卡培他滨及其代谢产物暴露浓度分析注：Cap：卡培他滨；5-DFCR：5'-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷；5-DFUR：去氧氟尿苷；2-DFUR：5'-氟-2'-脱氧尿苷；5-FU：5-氟尿嘧啶；FUH2：5-氟二氢嘧啶-2,4-二酮。3. 讨论
体内药物暴露水平同药物疗效和不良反应密切相关。目前药物暴露水平常用的参数有曲线下面积（AUC）、稳态浓度（css）、峰浓度（cmax）、谷浓度（cmin）等。有研究发现[8]，根据5-FU的AUC调整给药剂量后，患者血液系统出现3~4级不良反应发生率从之前的17.5%下降为 7.6%（P<0.05），黏膜炎的发生率也从5%降低为0%（P<0.01），总生存时间显著增加，从原来的16个月延长到22个月（P<0.01）。因此，5-FU在体内浓度可能成为预测疗效及不良反应的潜在预警生物标志物之一[9-10]。本研究中未发现卡培他滨及其代谢产物同手足综合征具有相关性，但Daher Abdi在20名75岁以上老年患者中发现，卡培他滨及其代谢产物在发生手足综合征患者体内暴露水平明显较高[11]，但体外研究表明，5-FU同手足综合征无明显关联[12]。另有研究表明，手足皮肤局部较高表达的胸苷磷酸化酶可产生局部较高浓度的5-FU，同卡培他滨引发的手足综合征密切相关[13]。总之，卡培他滨引发手足综合征的机制仍需进一步研究。
在卡培他滨致手足综合征模型的建立方面，黎鹏等灌胃给予SD大鼠200~400 mg/d，2次/d，用药1~2周（1周后停药3 d），建立了卡培他滨致手足综合征模型，并认为200 mg/kg的剂量，灌胃2周可较好地建立手足综合征模型（造模成功率77.5%）[14]。但有研究显示，卡培他滨在大鼠体内的代谢过程与人体不同，因大鼠体内胞苷脱胺酶活性较低，5-DFCR通过糖基化生成其他产物，产生的5-FU较少，而卡培他滨在小鼠体内的代谢过程与人体基本相同，可能是最好的动物模型[15-16]；Hiromoto [3]等利用ICR小鼠，灌胃给予200 mg/kg，1次/d，5次/周的方法建立手足综合征模型，3周建立手足综合征模型，但成功率未报道。He和Chen等给予ICR小鼠灌胃200 mg/kg，1次/d，连续灌胃30 d后，6只小鼠中仅有1只未发生手足综合征[17]。前期预实验中，采用灌胃200 mg/kg，2次/d的方法在ICR小鼠上建立手足综合征模型，灌胃1周后，6只小鼠仅有1只发生手足综合征。因此，根据临床卡培他滨用药剂量（1 250 mg/kg，2次/d）换算小鼠剂量为275 mg/kg，2次/d，既缩短了给药时间，又提高了建模成功率（57.6%），且较少有小鼠死亡（3只）。
4. 小结
本实验成功建立了卡培他滨致手足综合征的ICR小鼠模型，在给药时长、造模成功率方面均有一定优势。卡培他滨及其代谢产物在小鼠体内暴露浓度同手足综合征发生可能无关。手足综合征的发生机制仍需进一步研究。
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表 1 80例心房颤动患者其他相关症状情况
其他相关症状 病例数[n, (%)] 高血压 57（71.25） 糖尿病 22（27.50） 冠状动脉粥样硬化 49（61.25） 心律失常 33（41.25） 脑梗死 5（6.25） 高尿酸血症 1（1.25） 
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表 2 服用达比加群酯前后患者凝血指标变化(n=80，
$ \bar x \pm s $ )组别 APTT(s) TT(s) FIB(g/L) D-D（mg/L） 服药前 34.37±0.59 19.98±0.45 3.17±0. 08 0.85±0.03 服药1个月 39.99±1.18* 75.30±7.38* 3.48±0.13 0.84±0.03 服药6个月 51.08±1.78*# 90.79±8.36*# 3.34±0.10 0.83±0.02 *P<0.05，与服药前比较；#P<0.05，与服药后1个月比较
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表 3 服用达比加群酯前后患者肝功能指标变化(n=80，
$ \bar x \pm s $ )组别 ALT(U/L) AST(U/L) TBIL(µmol/L) 服药前 20.85±1.22 24.38±0.95 16.31±0.64 服药1个月 22.37±1.83 25.27±1.47 17.58±1.05 服药6个月 25.86±3.23 26.29±1.06 17.96±0.79
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表 4 服用达比加群酯前后患者肾功能指标变化(n=80，
$ \bar x \pm s $ )组别 UREA(mmol/L) eGFR[ml/(min·1.73m2)] 服药前 6.42±0.39 106.3±1.273 服药1个月 7.16±0.51 105.2±2.310 服药6个月 7.51±0.44 104.4±2.687
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表 5 服用达比加群酯前后患者血液指标变化(n=80，
$ \bar x \pm s $ )组别 HGB(g/L) ESR(mm/h) 服药前 138.20±1.96 17.38±1.36 服药1个月 143.20±3.22 19.90±2.05 服药6个月 146.30±3.76 20.94±2.00
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