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近些年来，肺癌发病率高，且病死率快速增长，严重威胁人类健康和生命安全。根据中国癌症中心统计数据显示，2016年，我国肺癌新发病例82.8万人，死亡病例65.7万人[1]。非小细胞肺癌（NSCLC）是主要的肺癌类型，占肺癌总发病率的85%以上，病理分型中腺癌和鳞状细胞癌最常见[2]。由于持久的临床反应和生存益处，目前，针对PD-1/PD-L1抗体的免疫治疗是NSCLC患者一线或后续治疗的优先选择[3]。但免疫治疗根据其作用机制，其产生的免疫相关不良反应也不可避免。免疫治疗相关不良反应（immune-related adverse events，irAE）[4]中，任何级别、1～2级、3～5级的发生率分别为43.3%、40%、3%。其中，需要药物干预的严重的irAEs的比例在0.5%～13%[5]。在NSCLC免疫治疗患者中，发生irAE的个体差异较大，这可能与患者的中医体质具有一定的相关性，但鲜有这方面的研究。本研究通过横断面方法，旨在探索使用帕博利珠单抗的NSCLC患者中医体质与irAEs的相关性，以期为后期精准预测免疫相关不良反应的发生提供依据。
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本研究共选取了138例患者，为2019年12月至2020年12月在海军军医大学第一附属医院（上海长海医院）住院治疗的NSCLC患者。
纳入标准：①明确诊断，其病理学及影像学诊断为NSCLC；②治疗中仅使用帕博利珠单抗200 mg静脉滴注,静滴前后无其他辅助治疗；③治疗前血检验（血常规、肝肾功能、内分泌相关指标）及心电图均正常，无重要器官的严重器质性疾病；④听力、理解能力、沟通能力均正常；⑤研究对象自愿参加，并签署知情同意书。
排除标准：①认知功能障碍疾病无法配合者；②精神障碍性疾病无法配合者；②患有其他原发性恶性肿瘤；③伴随严重心、脑等器质性疾病；④未使用帕博利珠单抗，或治疗期间还接受其他治疗方法者。
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采用横断面调查方法。①一般资料调查表：采用的自行设计的问卷，调查内容包括一般身份信息（姓名、性别、年龄、文化程度、吸烟史、饮酒史、过敏史、家族史、婚姻状况等）及疾病相关信息（疾病治疗情况、基因检测情况、组织类型、疾病分期等）。②采用中医体质分类与判定量表[6]判定研究对象的中医体质。该量表由王琦等[7]编制。判断患者属于9种中医体质类型中的具体亚型。③《免疫相关不良反应随访记录册》：该调查表为自行设计，根据美国国立癌症研究院常见不良反应事件评价标准4.03版制定[8]，重点判断主要免疫相关不良反应皮疹、瘙痒、疲乏、腹泻的发生及分级情况，观察时间为治疗后1～21 d。④自我感受日记：患者通过每天写日记的形式记录自我感受，时间为治疗后1～21 d，具体记录不良反应的动态变化过程[9]。研究者结合随访记录册及患者记录的日记，综合分析不良反应的发生情况。
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采用统计学软件SPSS22.0进行统计分析。计量资料以（
$\bar x $ ±s）表示，计数资料以频数、百分比表示；采用Spearman秩相关分析免疫相关不良反应与中医体质的相关性；采用K-W检验分析irAEs在中医体质中的差异，若差异有统计学意义，进行非参数检验的两两比较，以P<0.05为差异有统计学意义。 -
本研究纳入符合标准的患者138例，随访中，放疗2例，靶向治疗3例，中药治疗5例，通信失访5例，未按时进行常规检查者10例，随访期间增加化疗治疗的3例，最终纳入110例患者，失访率20.28%。中医体质的分布情况以平和质48例（43.64%）为主，偏颇体质中，阳虚质30例（27.27%）、气虚质20例（18.18%）、阴虚质12例（10.91%），见表1。中医体质判定为唯一性，每位患者仅判断主要的一种中医体质。本研究中，对于患者存在兼有其他体质或其他体质倾向的现象，以中医体质转化分得分最高的类型判定为相应的中医体质类型，不考虑兼有其他中医体质类型。第一个治疗周期中，免疫相关不良反应以疲乏和腹泻最常见，疲乏的发生率最高（90.0%），其严重程度最低，均为 1～2级，皮疹、瘙痒、腹泻偶有较严重情况发生，严重程度3级。疲乏发生的高峰期为4～8 d，持续时间为5～8 d。皮疹发生的高峰期为 4～14 d，持续时间为 5～10 d。瘙痒症发生的高峰期为 4～11 d，持续时间为 6～9 d。腹泻发生的高峰期 2～7 d，持续时间为 5～7 d。结果显示免疫相关不良反应的发生时间无规律，可能在治疗期间或治疗停止后的任何时间发生。
表 1 NSCLC免疫治疗患者一般资料情况
项目 例数 百分比（%） 项目 例数 百分比（%） 项目 例数 百分比（%） 性别 家庭年收入（万元） 饮酒史 男 86 78.18 ＜6 17 15.45 无 24 21.82 女 24 21.82 6～10 13 11.82 有 86 78.18 年龄 10～20 22 20.00 家族肿瘤史 ≤60 68 61.82 ＞20 58 52.73 无 98 89.09 ＞60 42 38.18 吸烟史 有 12 10.91 文化程度 无 17 15.45 肿瘤组织类型 小学 23 20.91 有 93 84.55 腺癌 16 14.55 初中 24 21.82 吸烟指数* 鳞癌 80 72.73 高中 41 37.27 ≤400 10 9.09 其他 14 12.73 大专及以上 22 20.00 400～1 000 76 69.09 基因检测结果 职业 >1 000 24 21.82 PD-L1≥50% 14 12.73 自由职业 4 3.64 过敏史 1%≤PD-L1≤49% 84 76.36 农民 22 20.00 无 98 89.09 PD-L1＜1%或未知 12 10.91 工人 26 23.64 有 12 10.91 手术治疗史 事业单位 12 10.91 肿瘤分期TNM 有 12 10.91 退休 46 41.82 Ⅰ期 29 26.36 无 98 89.09 婚姻状况 Ⅱ期 71 64.55 化疗史 已婚 102 92.73 Ⅲ期 10 9.09 有 72 65.45 其他 8 7.27 Ⅳ期 0 0.00 无 28 25.45 注：*吸烟指数计算公式：每天吸烟的支数×吸烟年数。 -
秩和检验结果显示，在免疫治疗第一个周期中，免疫相关不良反应疲乏的发生情况在各中医体质类型中的分布差异有统计学意义（P<0.05），两两比较结果显示，气虚质的中医体质与平和质、阴虚质两种体质比较，差异有统计学意义（P<0.05）。其余体质的疲乏情况两两比较，结果无统计学差异（P>0.05）；疲乏症状在平和质体质中发生率相对较低，在气虚质中发生率最高，见表2、表3。
表 2 NSCLC患者疲乏与中医体质的相关性分析
不良反应类型 中医体质类型 统计量 矫正后P值 疲乏 平和质-阴虚质 −4.490 1.000 平和质-阳虚质 −16.598 0.119 平和质-气虚质 −30.490 <0.001 阴虚质-阳虚质 12.108 1.000 阴虚质-气虚质 26.000 0.027 阳虚质-气虚质 −13.892 0.433 皮疹 平和质-阴虚质 −4.792 1.000 平和质-气虚质 −5.325 1.000 平和质-阳虚质 −36.575 <0.001 阴虚质-气虚质 0.533 1.000 阴虚质-阳虚质 31.783 0.005 阳虚质-气虚质 31.250 <0.001 瘙痒 平和质-气虚质 −0.650 1.000 平和质-阳虚质 −18.117 0.009 平和质-阴虚质 −49.917 <0.001 气虚质-阳虚质 17.467 0.028 气虚质-阴虚质 −49.267 <0.001 阳虚质-阴虚质 −31.800 <0.001 腹泻 平和质-气虚质 −7.762 1.000 平和质-阴虚质 −17.062 0.423 平和质-阳虚质 −35.296 <0.001 气虚质-阴虚质 −9.300 1.000 气虚质-阳虚质 27.533 0.007 阴虚质-阳虚质 18.233 0.526 表 3 疲乏在不同中医体质类型间的Krruskai-Wallis H 秩和检验
类别 例数 疲乏发生情况及分级 H P值 疲乏例数（%） 1级 2级 平和质 48 40（83.33） 37 3 25.50 <0.001 阳虚质 20 19（95.00） 13 6 气虚质 30 29（96.67） 12 17 阴虚质 12 11（91.67） 10 1 -
秩和检验结果显示，免疫治疗第一个周期内，免疫相关不良反应症状皮疹的发生情况在各中医体质类型中的分布差异有统计学意义（P<0.05），不同中医体质的皮疹情况两两比较结果显示，阳虚质与平和质、气虚质、阴虚质体质比较，差异有统计学意义（P<0.05）。其余体质的皮疹情况结果两两比较无统计学差异（P>0.05）；中医体质中平和质多不发生皮疹不适，阳虚质更易发生皮疹症状，详见表2、表4。
表 4 皮疹在不同中医体质类型间的Krruskai-Wallis H 秩和检验
类别 例数 皮疹发生情况及分级 H P值 皮疹例数（%） 1级 2级 3级 平和质 48 8（16.67） 6 2 0 28.77 <0.001 阳虚质 20 16（80.00） 9 6 1 气虚质 30 8（26.66） 6 2 0 阴虚质 12 2（16.67） 1 1 0 -
秩和检验结果显示，在免疫治疗第一个周期中，免疫相关不良反应瘙痒的发生情况在各中医体质类型中的分布存在差异，结果有统计学意义（P<0.05），两两比较结果显示，除平和质和气虚质两种中医体质比较外，其他均有统计学意义（P<0.05）。平和质多不发生瘙痒，气虚质和阴虚质更易发生瘙痒，详见表2、表5。
表 5 瘙痒在不同中医体质类型间的Krruskai-Wallis H 秩和检验
类别 例数 瘙痒发生情况及分级 H P值 瘙痒例数（%） 1级 2级 平和质 48 1（2.08） 1 0 60.55 <0.001 阳虚质 20 7（35.00） 5 2 气虚质 30 18（60.00） 1 17 阴虚质 12 8（66.67） 7 1 -
秩和检验结果显示，在免疫治疗第一个周期中，免疫相关不良反应腹泻在不同中医体质类型中的分布存在差异，结果有统计学意义（P<0.05），两两比较结果显示，阳虚质与平和质以及气虚质比较，差异有统计学意义（P<0.05），其余均无统计学意义；阴虚质中医体质多不发生腹泻，阳虚质更容易发生腹泻不适，详见表2、表6。
表 6 腹泻在不同中医体质类型间的Krruskai-Wallis H 秩和检验
类别 例数 腹泻发生情况及分级 H P值 腹泻例数（%） 1级 2级 3级 平和质 48 18（37.5） 16 2 0 21.44 <0.001 阳虚质 20 18（90.00） 10 6 2 气虚质 30 14（46.67） 9 5 0 阴虚质 12 8（66.67） 6 2 0 -
免疫相关不良反应涉及多系统、多器官，本研究聚焦最常见的免疫相关不良反应（疲乏、皮疹、瘙痒及腹泻）与中医体质的相关性研究。
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本研究结果显示，疲乏在平和质患者中发生比例相对不高，在气虚质体质患者中多发生，其严重程度较轻。气虚质易发生疲乏，与高小月等[4]的研究结果一致。但有研究显示，疲乏在平和质、气虚质患者更常见，与本研究结果不一致，可能与疾病种类、治疗方法等存在差异有关。中医认为，气虚质本身主要表现为疲乏、精神不振，与免疫相关不良反应疲乏症状一致[10]。阳虚质，津液气血运行、温化皆不畅，脏腑功能减弱，气血生化不足，一则肌肤失养，二则血虚生风；且阳气虚则卫气必受影响 [11]。血虚后容易出现疲乏症状。免疫治疗后，激活免疫机制，机体消耗增大，所以气虚质和阳虚质患者更容易出现疲乏。因此，气虚质和阳虚质的NSCLC患者可通过中医调节改善体虚、气虚，同时采取一系列干预措施，给予针对性的认知干预、运动干预、睡眠干预及饮食干预，从而降低免疫治疗后的疲乏。
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平和质多不发生皮疹，阳虚质更易发生皮疹，多为1级严重程度。阳虚质人群较虚弱，容易感受风、寒，且易受湿邪，邪气内郁于营，气血运行不畅，滞于肌表[12]。这种体质的患者下有寒而虚阳上浮，且气血不通，运行不畅，在体能、代谢上与其他体质比较处于偏低状态，可能会影响皮肤水分的丢失，水分经表皮失水率较高[13]，因此更易发生皮疹。因此，阳虚质的患者要早期做好宣教，加强认知干预，嘱其密切关注皮肤变化，早发现早干预。比如做好皮肤清洁，保持皮肤干燥；禁止使用刺激性强的洗护用品及热水；保持皮肤的完整性；选择棉质的衣服和用品；避免进食刺激性的食物；选择合适的运动方式进行适当运动；生活规律，保持心情舒畅；遵医嘱用药等[14]。
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平和质多不发生瘙痒，气虚质和阴虚质更易发生瘙痒，多为2级严重程度。气虚质患者脾肾阳虚症状较多，元气不足，肌肉松软不实，不耐受风、寒、暑、湿邪。如《外经微言》中云：“阳气出于卫气，阴气出于营气。卫气不足，则卫外不行，邪气易侵，尤以风邪为主，风入腠理，则见瘙痒”[11]。而阴虚质患者体内津液及精血缺少，皮肤易感性增加，瘙痒更易发生。因此，气虚质和阴虚质患者更需做好干预措施，可早期适当使用清热止痒的天然或中草药制剂，以降低瘙痒对舒适度的影响，同时做好患者指导，密切观察，及早干预。
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阴虚质多不发生腹泻，阳虚质更易发生腹泻，多为1级严重程度，偶见3级严重程度。阳虚质体内寒冷，不能保障体内肠胃的温暖，也不能御外部风寒[15]，且免疫治疗药物系凉性，则极易发生腹泻。因此，阳虚质患者在用药后要注意腹部保暖，减少食用寒性食物[16]，密切观察粪便性、质、量，必要时早期干预,及时补充食物及电解质，避免出现脱水和电解质紊乱[14]。
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疲乏、皮疹、瘙痒、腹泻的发生与中医体质有关，气虚质和阳虚质更易发生疲乏；阳虚质更易发生皮疹；气虚质和阴虚质更易发生瘙痒；阳虚质更易发生腹泻。平和质的NSCLC患者不易发生免疫相关不良反。笔者此次未进行多中心研究，后期将扩大范围进行深入研究，持续追踪不同严重程度的免疫相关不良反应的发生，纳入更多免疫治疗药物，并对照研究与化疗所致不良反应的比较，为肺癌治疗所致不良反应的预测提供参考依据，及早干预不良反应的发生，提高肺癌患者生存质量。
Correlation between immune related adverse reactions in patients treated with pembrolizumab and Traditional Chinese Medicine constitution
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摘要:
目的 探讨帕博利珠单抗治疗免疫相关不良反应与中医体质之间的相关性。 方法 选取初次确诊为非小细胞肺癌的患者共110例，在首次接受帕博利珠单抗免疫治疗时采用一般资料调查表、中医体质分类与判定量表及《免疫相关不良反应随访记录册》和患者记录的《自我感受日记》，对患者的中医证候和不良反应进行调查和分析。 结果 非小细胞肺癌患者中4种中医体质较多：平和质48例（43.64%），偏颇体质中，阳虚质30例（27.27%）、气虚质20例（18.18%）、阴虚质12例（10.91%）。气虚质和阳虚质更容易发生疲乏，阳虚质更易发生皮疹；气虚质和阴虚质更易发生瘙痒；阳虚质更易发生腹泻；平和质的非小细胞肺癌患者不易发生免疫相关不良反应。 结论 中医体质与irAEs相关，可从中医体质方面预测免疫相关不良反应的发生，早期干预不良反应。 Abstract:Objective To explore the correlation between the immune related adverse （irAEs） reactions in patients treated with pembrolizumab and traditional Chinese Medicine （TCM） constitution. Methods A total of 110 patients diagnosed with non-small cell lung cancer for the first time were selected. When receiving pembrolizumab immunotherapy for the first time, a general information questionnaire, a TCM constitution classification and judgment scale, an immune related adverse reaction follow-up record book, and a patient's self-perception diary were used to investigate and analyze the TCM syndrome and adverse reactions of the patients. Results Among non-small cell lung cancer patients, there were more than four TCM constitutions, with 48 cases （43.64%） having a calm constitution, 20 cases （18.18%） having a biased constitution, 30 cases （27.27%） having a yang deficiency constitution, and 12 cases （10.91%） having a yin deficiency constitution. Qi deficiency and Yang deficiency were more prone to fatigue, while Yang deficiency was more prone to rash; Qi deficiency and Yin deficiency were more prone to itching; Yang deficiency was more prone to diarrhea; Non-small cell lung cancer patients with mild constitution were less prone to immune related adverse reactions. Conclusion TCM constitution is related to irAEs, which could predict the occurrence of immune related adverse reactions from the perspective of TCM constitution and intervene in adverse reactions early. -
脓毒症是感染引起的机体反应失衡，继而导致的危及生命的多器官功能障碍[1]。脓毒症是对人类生命健康的威胁，是全球范围内感染致死的主要原因[2]。随着人口老龄化日益严重、多重耐药菌不断出现，脓毒症的发病率居高不下[3-4]，并以每年1.5%～13%的速率增长[5]。近年来新型冠状病毒肺炎在全球肆虐，研究发现病毒性脓毒症是新冠肺炎患者死亡的主要原因[6]，这进一步提升了我们对脓毒症的认识。中医药在新冠肺炎患者治疗过程中发挥了重要作用，使我们对中医药治疗脓毒症的优势和重要性有了新的认识[7]。中医没有对应脓毒症的概念，因此，根据不同的症状将脓毒症归为中医的温病、温毒和伤寒证型。本文针对脓毒症的病因病机和治疗方法两大方面对中医药治疗脓毒症的研究现状进行综述。
1. 中医病因病机
脓毒症（Sepsis)是一种复杂的临床综合征，现代学者对脓毒症的病机有不同的看法。刘清泉教授[8]认为脓毒症是因正气虚于一时，邪气暴盛而突发，这与《黄帝内经》[9]所记载邪之所凑，其气必虚的思想不谋而合，当正气充盈的存在于体内时，病邪就难以侵袭机体，这也体现了正气对于机体的重要性。脓毒症病因分为外来之毒和内生之毒[10]。外来之毒包括外感六淫之邪；内生之毒指痰、热、瘀、毒等病理产物。外邪入侵加上内生毒邪积滞于体内，气血运行不畅致使络脉瘀滞，气血无法滋养脏腑则引起脏腑虚损、阳脱阴竭[11]。另一种被大多数学者认可的理论是王今达教授的三证三法理论[12]，即毒热证与清热解毒法；瘀血证与活血化瘀法；急性虚证与扶正固本法。可以简单概述为毒邪入侵致使正邪争锋、正气亏损、毒邪阻塞于内、络脉受损、瘀血阻滞，最终致使正气亏虚不足以战胜邪气。临床上因正气是否充盈可以形成不同的转归，即正气尤盛者，见正邪交锋致使热毒炽盛；正气虚损至极，可见阴阳逆乱、厥脱之证。
2. 中医治法
2.1 清热解毒法
脓毒症在中医又称作热病、温病，由于热邪、温邪、火邪三者性质类似但又有所差异，可以概括为火为热之源、热为火之性、温为热之微。热邪的产生大致可以分为阳气过度亢盛致使与阴精失衡转为热邪，痰浊、瘀血等久郁化火，或为情志所伤过极化火，或阴虚阳亢致虚热内生[13]。不管是何原因产生的热邪，最终为了维持患者机体的阴阳平衡都应选择合适的清热药物。黄连解毒汤主要治疗实热火毒，三焦热盛之证。包括大热烦躁、热病吐血、神昏错语等症状。杨李旺等[14]发现黄连解毒汤可以有效降低脓毒症小鼠的炎症因子白细胞介素1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子α含量，并显著降低包括谷丙转氨酶、谷草转氨酶水平，从而减轻肝脏损伤、提升脓毒症小鼠存活率。有研究发现脓毒症患者经大柴胡汤治疗后，机体外周血中炎症因子含量以及中医证候积分均大幅下降，机体加速恢复[15]。清瘟败毒饮主要治疗瘟疫热毒充斥内外气血两燔证，临床上常表现为身大热、口渴欲饮、性情狂躁、头痛等症状。而凉膈散主要治疗上中二焦积热，临床上常表现为面热头昏、谵语狂妄症状。清瘟败毒饮合凉膈散加减通腑能减轻炎症反应，缓解脓毒症患者的胃肠功能障碍从而增强临床疗效[16]。犀角地黄汤也是清热解毒的方剂，适用于由热毒炽盛于血分所致病证。病人热扰心神，身热谵语，热伤血络则致出血，蓄血瘀热、喜忘如狂，治以犀角地黄汤，清热解毒、凉血散瘀。梁志奇等[17]发现脓毒症患者经犀角地黄汤治疗后，凝血功能障碍得到改善、序贯器官衰竭评分降低，临床症状得到缓解。因此，在脓毒症的过度炎症反应期，合理应用清热解毒中药可以抑制患者体内的炎症因子释放，降低炎症反应，进而提高临床疗效。
2.2 通里攻下法
腑气不通时脏腑应以通为顺，而造成腑气不通的因素包括燥屎、瘀血等有形之邪，还包括气滞、湿热等无形之邪阻塞肠道脏腑[18]，从而出现发热、多汗、咳嗽痰黄、气促气喘、脘腹灼热疼痛等症状。中医认为脾胃为气血生化之源，后天之本，当出现上述症状时，脾胃已经受到了损伤。脾胃是保障机体能抵御外邪的不可或缺的要素，当脾胃功能受损时肠道蠕动减缓，肠道内的细菌随着肠道的微环境改变传至其他脏器[19]，引发机体的过度炎症最终导致脓毒症，这也与中医理论有胃气生，无胃气死相印证[20]。大黄具有泻下攻积、清热泻火的功效，是泻下药的代表类药物。有研究发现大黄能够有效调节脓毒症急性胃肠损伤，促使胃肠功能恢复正常，提高临床疗效[21]。而大黄的主要有效成分大黄素可以通过抗氧化VDR/Nrf2/HO-1途径改善肠道黏膜屏障损伤[22]。研究发现大黄提取物干预后的脓毒症大鼠，炎症因子释放和肾组织细胞凋亡减少，急性肾损伤得到改善[23]。大承气汤为寒下的重要方剂，方中大黄作为君药具有泄热通便，荡涤胃肠的功效，主治阳明腑实之证。陈敏等人[24]发现大承气汤可有效促进患者胃肠功能恢复，抑制炎症反应，从而改善脓毒症患者胃肠损伤，有利于患者的恢复。此外谭鑫等人[25]发现大承气汤联合乌司他丁可显著改善患者肠道功能，且安全性较高。徐洁如等[26]发现运用大黄附子汤，可以有效改善脓毒症伴胃肠功能紊乱患者的症状，且效果显著。因此，通里攻下法可以在脓毒症急性胃肠损伤时发挥较好的效果，达到增强肠道黏膜屏障功能、降低肠功能障碍、改善病情的目的。
2.3 活血化瘀法
有学者认为脓毒症的发生始终与瘀血有密切关系[27]。中医认为血为气之帅，气为血之母，这句话可以概括气与血的关系，一是指气存在于血液之中而行血，二是指气的化生以血为物质基础，气能行血，血能载气，气存在于血液之中[28]。正气不足导致运行血液无力，血行不畅最终导致瘀血。另一方面外来毒邪侵袭机体时，会阻滞气机，气机阻滞血流不畅则形成瘀血。现代中医治疗脓毒症最具代表性的药物是血必净注射液，在国家卫健委颁布的“新型冠状病毒肺炎诊疗方案”中将其列为重型和危重型新冠肺炎患者的推荐治疗药物。血必净注射液在血府逐瘀汤的基础上研制而成，包括五种常用的活血化瘀中药提取物，具有活血化瘀、疏通经络、溃散毒邪等功效。既往研究发现血必净注射液及其组分羟基红花黄色素A能有效改善脓毒症大鼠凝血功能障碍，提高生存率[29]。Wang等 [30]发现血必净注射液中的红花黄色素A、羟基红花黄色素A和无水黄色素B均可以抑制内毒素诱导的炎症反应、降低血浆中髓过氧化物酶的水平，并抑制佛波酯诱导的中性粒细胞胞外诱捕网释放，从而对内毒素血症肺损伤起到保护作用。Wang等[31]发现血必净注射液中的芍药苷和羟基红花黄色素A可以通过抑制IL-6及IL-1β的产生来调节脓毒症引起的心肌功能障碍，改善脓毒性休克。研究显示超过50%的脓毒症患者伴有凝血功能障碍，其预后与血小板的减少程度密切相关。李兵等[32]发现对脓毒症患者进行抗感染治疗的同时加用丹参多酚酸盐，能够缓解脓毒症患者凝血功能障碍，预防弥散性血管内凝血的出现。牡丹皮是一种常用的活血化瘀药物，Mei等[33]发现牡丹皮的主要活性成分丹皮酚可以通过上调miR-339-5p表达来减轻高迁移率族蛋白B1和IKK-β介导的炎症，降低炎症反应，保护脓毒症小鼠肾脏并提高存活率。因此，活血化瘀法不仅可以改善脓毒症凝血功能障碍，还可以抑制炎症反应，降低脓毒症病死率。根据脓毒症不同时期的辩证分型，笔者认为在脓毒症早期毒热内盛阶段可以加入凉血化瘀的中药，瘀象明显时，加入强效的赤芍、桃仁等化瘀解毒，出现正气亏虚致瘀时加入当归、生地等养血活血[34]。
2.4 扶正固本法
传统医学视正气为机体的防护壁垒，正气的充盈水平直接决定了机体在感受外邪时是否会发病。正气强盛时，即使感受了外邪，机体中的正气也能驱邪外出，这正是《黄帝内经》[10]中说的正气存内，邪不可干。然而，当正气虚损恰逢感染邪气，机体会变得无力抗邪，毒邪由表及里、由浅入深阻塞气机，致使气机逆乱，机体气血脏腑功能失常最终发展为脓毒症。脓毒症本质上属于本虚标实证，运用扶正固本的方法有助于抵御外邪，预防病情发展，调和阴阳。参附注射液、生脉注射液等是扶正固本的代表方剂。有研究表明参附注射液能够通过Notch信号通路调节Th17/Treg免疫平衡，缓解脓毒症小鼠的脾脏功能损伤和免疫抑制[35]。另一项研究发现参附注射液还可以抑制炎症，抑制基质金属蛋白酶1的过量表达,降低肺毛细血管通透性，改善氧合,减轻脓毒症大鼠肺部及全身的炎症反应[36]。此外有研究发现生脉注射液可在常规治疗的基础上提高重症脓毒症患者的存活率[37]。作为名贵补气药材的人参，其主要活性成分人参皂苷可以降低脓毒症小鼠体内的炎症反应，减轻组织损伤[38-39]。脓毒症属于本虚标实证，正气虚于一时而无力抗击外邪，因此，在脓毒症各阶段适时的使用扶正固本药物有助于恢复机体的正气，调和阴阳，改善机体状态，利于康复。
3. 讨论
脓毒症的发病机制涵盖了全身过度炎症反应、凝血功能障碍、组织损伤、免疫抑制等多方面，最终导致机体的多器官功能障碍。与此相符，中医药研究发现，脓毒症的病因病机与毒、热、瘀、虚等多个方面息息相关。根据脓毒症证型的不同，病机的着眼点也有所差别。临床上中医药疗法治疗脓毒症有清热解毒、活血化瘀、通里攻下、扶正固本四种策略，取得了较好的临床疗效。然而，由于脓毒症患者个体差异大、证型复杂,不同专家对脓毒症的认识尚存在分歧，脓毒症的中医诊治标准尚未完全统一，与此同时，在中药治疗的过程中由于药物成分复杂、作用靶点多样、有效成分含量存在不确定性，中药治疗脓毒症难以实现标准化。我们有必要对脓毒症的辨证论治进行更深入地研究，形成统一治疗标准，利用现代技术明确中药抗脓毒症的物质基础和作用靶点，为中医药疗法广泛用于抗脓毒症奠定工作基础。
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表 1 NSCLC免疫治疗患者一般资料情况
项目 例数 百分比（%） 项目 例数 百分比（%） 项目 例数 百分比（%） 性别 家庭年收入（万元） 饮酒史 男 86 78.18 ＜6 17 15.45 无 24 21.82 女 24 21.82 6～10 13 11.82 有 86 78.18 年龄 10～20 22 20.00 家族肿瘤史 ≤60 68 61.82 ＞20 58 52.73 无 98 89.09 ＞60 42 38.18 吸烟史 有 12 10.91 文化程度 无 17 15.45 肿瘤组织类型 小学 23 20.91 有 93 84.55 腺癌 16 14.55 初中 24 21.82 吸烟指数* 鳞癌 80 72.73 高中 41 37.27 ≤400 10 9.09 其他 14 12.73 大专及以上 22 20.00 400～1 000 76 69.09 基因检测结果 职业 >1 000 24 21.82 PD-L1≥50% 14 12.73 自由职业 4 3.64 过敏史 1%≤PD-L1≤49% 84 76.36 农民 22 20.00 无 98 89.09 PD-L1＜1%或未知 12 10.91 工人 26 23.64 有 12 10.91 手术治疗史 事业单位 12 10.91 肿瘤分期TNM 有 12 10.91 退休 46 41.82 Ⅰ期 29 26.36 无 98 89.09 婚姻状况 Ⅱ期 71 64.55 化疗史 已婚 102 92.73 Ⅲ期 10 9.09 有 72 65.45 其他 8 7.27 Ⅳ期 0 0.00 无 28 25.45 注：*吸烟指数计算公式：每天吸烟的支数×吸烟年数。 
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表 2 NSCLC患者疲乏与中医体质的相关性分析
不良反应类型 中医体质类型 统计量 矫正后P值 疲乏 平和质-阴虚质 −4.490 1.000 平和质-阳虚质 −16.598 0.119 平和质-气虚质 −30.490 <0.001 阴虚质-阳虚质 12.108 1.000 阴虚质-气虚质 26.000 0.027 阳虚质-气虚质 −13.892 0.433 皮疹 平和质-阴虚质 −4.792 1.000 平和质-气虚质 −5.325 1.000 平和质-阳虚质 −36.575 <0.001 阴虚质-气虚质 0.533 1.000 阴虚质-阳虚质 31.783 0.005 阳虚质-气虚质 31.250 <0.001 瘙痒 平和质-气虚质 −0.650 1.000 平和质-阳虚质 −18.117 0.009 平和质-阴虚质 −49.917 <0.001 气虚质-阳虚质 17.467 0.028 气虚质-阴虚质 −49.267 <0.001 阳虚质-阴虚质 −31.800 <0.001 腹泻 平和质-气虚质 −7.762 1.000 平和质-阴虚质 −17.062 0.423 平和质-阳虚质 −35.296 <0.001 气虚质-阴虚质 −9.300 1.000 气虚质-阳虚质 27.533 0.007 阴虚质-阳虚质 18.233 0.526
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表 3 疲乏在不同中医体质类型间的Krruskai-Wallis H 秩和检验
类别 例数 疲乏发生情况及分级 H P值 疲乏例数（%） 1级 2级 平和质 48 40（83.33） 37 3 25.50 <0.001 阳虚质 20 19（95.00） 13 6 气虚质 30 29（96.67） 12 17 阴虚质 12 11（91.67） 10 1
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表 4 皮疹在不同中医体质类型间的Krruskai-Wallis H 秩和检验
类别 例数 皮疹发生情况及分级 H P值 皮疹例数（%） 1级 2级 3级 平和质 48 8（16.67） 6 2 0 28.77 <0.001 阳虚质 20 16（80.00） 9 6 1 气虚质 30 8（26.66） 6 2 0 阴虚质 12 2（16.67） 1 1 0
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表 5 瘙痒在不同中医体质类型间的Krruskai-Wallis H 秩和检验
类别 例数 瘙痒发生情况及分级 H P值 瘙痒例数（%） 1级 2级 平和质 48 1（2.08） 1 0 60.55 <0.001 阳虚质 20 7（35.00） 5 2 气虚质 30 18（60.00） 1 17 阴虚质 12 8（66.67） 7 1
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表 6 腹泻在不同中医体质类型间的Krruskai-Wallis H 秩和检验
类别 例数 腹泻发生情况及分级 H P值 腹泻例数（%） 1级 2级 3级 平和质 48 18（37.5） 16 2 0 21.44 <0.001 阳虚质 20 18（90.00） 10 6 2 气虚质 30 14（46.67） 9 5 0 阴虚质 12 8（66.67） 6 2 0
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