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基因治疗是指通过修饰或操纵基因的表达从而改变活细胞的生物学特性以达到治疗目的的一种治疗手段。1990年,美国批准开展了首例基因治疗临床试验,利用逆转录病毒将正确编码的腺苷脱氨酶ADA基因导入患者体内,有效恢复了患者体内ADA合成,开创了基因治疗成功的先例[1]。实际上,1991年,我国对B型血友病患者展开了国际上第2次基因治疗临床试验[2],并在2003年,我国批准了世界首例基因治疗产品(Gendicine,商品名:今又生)[3]。首个基因编辑临床试验也在我国开展[4]。虽然对基因治疗的认识经历了从乐观到怀疑,再到理性认识的过程[5],但基因治疗对于遗传性疾病和肿瘤的治疗确实表现出惊人的功效,并展现出巨大的市场空间。近年来,随着基因编辑、载体递送等技术的快速发展,基因治疗已经从实验室进一步走向产业,各大药企争相布局基因治疗,同时涌现出大量创新型公司,加入到基因治疗研发的行列。本文从基因治疗关键技术研究进展、产业发展、监管政策体系及未来展望等方面进行探讨。
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近年来,随着基因治疗技术的快速发展,对生命科学产生了革命性影响,尤其是2020年获得诺贝尔化学奖的基因编辑技术的诞生,基因治疗技术为多种难治性疾病提供了新的治疗手段。目前,国际上已有30多种基因治疗产品批准上市(表1)。
表 1 全球上市的基因治疗药物
药名 申请公司 适应证 申请国(获批时间) Vitravene Vitravene ® HIV 阳性患者的巨细胞病毒 (CMV) 视网膜炎 美国(1998年)
欧盟(1999年)今又生 赛百诺 头颈部鳞状细胞癌 中国(2003年) Macugen Eyetech & Pfizer 新生血管性年龄相关性黄斑变性 美国(2004年) Rigvir Latima 黑色素瘤 拉脱维亚(2004年) 安柯瑞 上海三维生物 鼻咽癌 中国(2005年) Rexin-G Epeius 多种恶性肿瘤 菲律宾(2007年) Neovasculgen Human Stem Cells Institute 周边血管动脉疾病,包括重度肢体缺血 俄罗斯(2011年)
乌克兰(2013年)Glybera UniQure 家族性脂蛋白脂酶缺乏症 欧盟(2012年) Defitelio Jazz Pharma 肝窦阻塞综合征 / 静脉闭塞性疾病伴随造血干细胞移植后肾或肺功能障碍 欧盟(2013年)
美国(2016年)Kynamro Ionis Pharma & Kastle 辅助治疗纯合子家族性高胆固醇血症 美国(2013年) Imlygic Amgen 黑色素瘤 美国(2015年)
欧盟(2015年)Exondys 51 Sarepta Terapeutics 杜氏肌营养不良症(DMD) 美国(2016年) Spinraza Biogen 脊髓性肌萎缩症 (SMA) 美国(2016年)
中国(2019年)Strimvelis GSK 腺苷脱氨酶重症联合免疫缺陷 (ADA-SCID) 欧盟(2016年) Zalmoxis MolMed 辅助治疗具血液瘤高风险的半相合造血干细胞移植 欧盟(2016年) Kymriah Novartis 前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (ALL) 和复发或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 美国(2017年) Yescarta Kite Pharma 复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤 美国(2017年) Invossa-K TissueGene 症状性和持续性膝骨关节炎 韩国(2017年) Onpattro Alnylam Pharma & Sanofi 遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性 (hATTP)引起的多发性神经病成人患者 美国(2018年) Tegsedi Ionis Pharma hATTP hATTP引起的多发性神经病成人患者 美国(2018年)
欧盟(2018年)Givlaari Alnylam Pharma 急性肝卟啉症 美国(2019年) Luxturna Spark Therapeutics 双等位基因RPE65突变造成的视力丧失遗传性视网膜营养不良 美国(2019年) Zolgensma AveXis & Novartis SMA 美国(2019年) Zynteglo Bluebird 非β0/β0基因型输血依赖性β-地中海贫血 (TDT) 欧盟(2019年) Vyondys53 Sarepta Therapeutics 抗肌萎缩蛋白基因外显子53剪切突变的DMD 美国(2019年) Waylivra Ionis Pharmaceuticals公司及其子公司Akcea Therapeutics 家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)成年患者控制饮食之外的辅助疗法 欧盟(2019年) Collategene AnGes 重症下肢缺血 日本(2019年) Tecartus Kite Pharma 复发或难治性套细胞淋巴瘤(MCL) 美国(2020年) Libmeldy Orchard Therapeutics 异染性脑白质营养不良 欧盟(2020年) Leqvio Novartis 成人原发性高胆固醇血症(杂合子家族性和非家族性)或混合型血脂异常 欧盟(2020年) Oxlumo Alnylam 原发性高草酸尿症1型 欧盟(2020年) Viltepso 日本新药株式会社(Nippon Shinyaku)子公司NS Pharma DMD基因发生53外显子跳跃基因突变的杜氏肌营养不良症 美国(2020年) 奕凯达 复星凯特 复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者 中国(2021年) Skysona Bluebird bio 早期脑肾上腺脑白质营养不良 欧盟(2021年) Breyanzi BMS 复发或难治性大B细胞淋巴瘤 美国(2021年) Abecma BMS/Bluebird 复发或难治性多发性骨髓瘤 美国(2021年) 倍诺达 药明巨诺 经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤 中国(2021年) Delytact 第一三共株式会社 恶性胶质瘤 日本(2021年) Carvykti 传奇生物 复发或难治性多发性骨髓瘤 美国(2022年) 注:数据来源于NMPA、FDA、EMA官网等,截至2022年5月。 我国基因治疗产业目前多集中在中游药物研发创新领域,上游产业链核心环节卡脖子现象依然严重,亟待突破,但目前也有针对不同适应证的多种基因治疗产品进入临床研究阶段,并有5款获批上市,成为仅次于美国的第二研究大国。
上海已将细胞和基因治疗作为生物医药领域重点支持和发展的方向,2019年6月,上海市科学技术委员会正式批复成立张江细胞产业园,并于2021年10月升级为张江细胞和基因产业园。目前园区已有80多家细胞和基因相关机构入驻,其中包括细胞存储、研发、制备、检测、临床应用等多个领域,逐步形成了细胞和基因治疗的创新链和产业链雏形(表2)。截至2020年9月,张江细胞产业园共有15项细胞药物获批临床试验,占全国总获批数(46项)的近1/3。2021年上海复星凯特和药明巨诺的两个CAR-T治疗药物分别获批上市。上海已成为细胞和基因治疗领域的领头羊。
表 2 上海张江细胞和基因产业园细胞治疗产业链布局
产业链环节 企业/机构 设备、试剂、耗材、原辅料 和元生物、赛多利斯、吉凯基因、奥浦迈、比昂生物医药、PALL、Miltenyi Biotec 技术产品研发 安集协康、君实生物、SCG、西比曼生物科技、爱萨尔、药明巨诺、恒润达生、海欣生物、吉凯基因、优卡迪、丹瑞、诺华 技术平台(CRO/CMO/CDMO) 和元、吉凯基因、臻格生物、奥浦迈、劲威、西比曼 运输 优立腾湃、原能细胞、上海张江生物银行 检验评估 荻硕贝肯医疗、芯超医学、奥然生物、立迪生物、仁东医学 临床科研 仁济医院、东方医院 医疗应用 上海市质子重离子医院、曙光医院、复旦大学附属肿瘤医院、上海国际医学中心、国家儿童医学中心、温州医科大学眼视光医院集团 -
早在1976年,重组DNA技术诞生之后,美国国家卫生研究院重组DNA咨询委员会发布了《重组DNA分子实验室准则》,这是世界上首个实验室基因工程的管理法规,开启了生物技术立法的先河。1985年,美国国立卫生研究院颁布的《人类体细胞基因治疗的设计和呈批考虑要点》,涵盖了开展基因治疗临床研究的基本要求,是基因治疗领域第一个系统的法规。1997年,美国正式将基因治疗纳入到药品管理的法规体系内,以FDA作为主管机构,并采用了法律管制和咨询机构或委员会相结合的双重管理模式[6]。
从1993年起,我国首个基因治疗法规《人的体细胞治疗及基因治疗临床研究质控要点》发布,经过近30年的发展,特别是在近年来以上海为代表的细胞基因治疗产业快速发展的背景下,我国对于基因治疗的监管逐步走上了规范化道路(表3)。2017年,《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》发布,明确了细胞疗法的技术要求,迈出了规范化监管的第一步。2019年以来,国家陆续颁布了一系列相关政策法规。随着我国在基因治疗领域监管体系的不断完善,基因治疗产业进入了健康有序发展的快车道,但也暴露出一些问题,如基础研究仍待加强,应用转化和产业化存在瓶颈等。因此,未来我国仍需进一步强化政策支持与科学监管。一方面在相关基础研究、关键技术和资源平台方面需继续给予政策面大力支持。另一方面,可以借鉴美国FDA对于新疗法新药物采取加速审批配合上市后严格监管、小机构联合临床试验等系列监管政策,制定适宜的政策法规,推动细胞和基因治疗产品的上市以及上市后再评价,既能尽早进入临床以解决患者需求,又能最大限度保障治疗手段的有效性和安全性。
表 3 我国发布的基因治疗相关政策法规或指南文件
发布部门 法规文件名称 发布时间 卫生部药政管理局 《人的体细胞治疗及基因治疗临床研究质控要点》 1993年 国家科学技术委员会 《基因工程安全管理办法》 1993年 国家科学技术部 《人类遗传基因资源管理暂行办法》 1998年 国家食品药品监督管理局 《新生物制品审批办法》 1999年 国家食品药品监督管理局 《人基因治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》 2003年 国家科技部和卫生部 《人胚胎干细胞研究的伦理指导原则》 2003年 国家食品药品监督管理局 《人用重组 DNA 制品质量控制技术指导原则》 2003年 国家卫生部 《涉及人的生物医学研究伦理审查办法 (试行)》 2007年 国家卫生部 《医学技术临床应用管理办法》 2009年 国家食品药品监督管理总局 《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》 2017年 国家卫健委 《生物医学新技术临床应用管理条例(征求意见稿)》 2019年 国家药典委 《人用基因治疗制品总论(草案)》 2019年 国家药品监督管理局 《基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则(征求意见稿)》 2020年 国家药品监督管理局 《基因治疗产品长期随访临床研究技术指导原则(征求意见稿)》 2021年 国家药品监督管理局 《嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)产品上市临床风险管理计划技术指导原则(征求意见稿)》 2021年 国家药品监督管理局 《基因治疗产品非临床研究与评价技术指导原则(试行)》 2021年 国家药品监督管理局 《基因修饰细胞治疗产品非临床研究技术指导原则(试行)》 2021年 国家药品监督管理局 《基因治疗产品长期随访临床研究技术指导原则(试行)》 2021年 国家药品监督管理局 《药品生产质量管理规范-细胞治疗产品附录(征求意见稿)》 2022年 国家药品监督管理局 《体内基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则(试行)》 2022年 国家药品监督管理局 《免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则(试行)》 2022年 国家药品监督管理局 《体外基因修饰系统药学研究与评价技术指导原则(试行)》 2022年
Progress and perspective of gene therapy
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摘要: 基因治疗是指通过修饰或操纵基因的表达从而改变活细胞的生物学特性以达到治疗目的的治疗手段。随着载体递送、基因编辑等相关技术的快速发展,基因治疗已被广泛应用于遗传性疾病和肿瘤等难治性疾病的研究,其基因产品在多个国家获批上市,显示出令人惊喜的疗效。大型药企纷纷布局基因治疗领域,同时涌现出大量创新型企业,加入到基因治疗研发的行列,基因治疗展现出广阔的市场前景。本文从基因治疗关键技术的研究进展、产业发展、监管政策及未来展望等方面进行探讨。Abstract: Gene therapy is generally referred as a therapeutic method through modifying or manipulating gene expression and accordingly changing biological characteristics of living cells. With the substantial progress of vector delivery, gene editing and other relevant technologies, gene therapy has been widely applied in the research of genetic disorder, cancer and other refractory diseases. Gene therapy products have been approved in many countries and exhibited amazing therapeutic effectiveness. Big pharmaceutical companies have strategically entered this field along with many innovative entrepreneurs. Gene therapy has showed great market potential and prospect. In this review, research progresses, industrial developments, administration policies, as well as future expectations of the gene therapy were discussed.
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Key words:
- gene therapy /
- gene editing /
- industrial development /
- administration policy
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表 1 全球上市的基因治疗药物
药名 申请公司 适应证 申请国(获批时间) Vitravene Vitravene ® HIV 阳性患者的巨细胞病毒 (CMV) 视网膜炎 美国(1998年)
欧盟(1999年)今又生 赛百诺 头颈部鳞状细胞癌 中国(2003年) Macugen Eyetech & Pfizer 新生血管性年龄相关性黄斑变性 美国(2004年) Rigvir Latima 黑色素瘤 拉脱维亚(2004年) 安柯瑞 上海三维生物 鼻咽癌 中国(2005年) Rexin-G Epeius 多种恶性肿瘤 菲律宾(2007年) Neovasculgen Human Stem Cells Institute 周边血管动脉疾病,包括重度肢体缺血 俄罗斯(2011年)
乌克兰(2013年)Glybera UniQure 家族性脂蛋白脂酶缺乏症 欧盟(2012年) Defitelio Jazz Pharma 肝窦阻塞综合征 / 静脉闭塞性疾病伴随造血干细胞移植后肾或肺功能障碍 欧盟(2013年)
美国(2016年)Kynamro Ionis Pharma & Kastle 辅助治疗纯合子家族性高胆固醇血症 美国(2013年) Imlygic Amgen 黑色素瘤 美国(2015年)
欧盟(2015年)Exondys 51 Sarepta Terapeutics 杜氏肌营养不良症(DMD) 美国(2016年) Spinraza Biogen 脊髓性肌萎缩症 (SMA) 美国(2016年)
中国(2019年)Strimvelis GSK 腺苷脱氨酶重症联合免疫缺陷 (ADA-SCID) 欧盟(2016年) Zalmoxis MolMed 辅助治疗具血液瘤高风险的半相合造血干细胞移植 欧盟(2016年) Kymriah Novartis 前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (ALL) 和复发或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 美国(2017年) Yescarta Kite Pharma 复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤 美国(2017年) Invossa-K TissueGene 症状性和持续性膝骨关节炎 韩国(2017年) Onpattro Alnylam Pharma & Sanofi 遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性 (hATTP)引起的多发性神经病成人患者 美国(2018年) Tegsedi Ionis Pharma hATTP hATTP引起的多发性神经病成人患者 美国(2018年)
欧盟(2018年)Givlaari Alnylam Pharma 急性肝卟啉症 美国(2019年) Luxturna Spark Therapeutics 双等位基因RPE65突变造成的视力丧失遗传性视网膜营养不良 美国(2019年) Zolgensma AveXis & Novartis SMA 美国(2019年) Zynteglo Bluebird 非β0/β0基因型输血依赖性β-地中海贫血 (TDT) 欧盟(2019年) Vyondys53 Sarepta Therapeutics 抗肌萎缩蛋白基因外显子53剪切突变的DMD 美国(2019年) Waylivra Ionis Pharmaceuticals公司及其子公司Akcea Therapeutics 家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)成年患者控制饮食之外的辅助疗法 欧盟(2019年) Collategene AnGes 重症下肢缺血 日本(2019年) Tecartus Kite Pharma 复发或难治性套细胞淋巴瘤(MCL) 美国(2020年) Libmeldy Orchard Therapeutics 异染性脑白质营养不良 欧盟(2020年) Leqvio Novartis 成人原发性高胆固醇血症(杂合子家族性和非家族性)或混合型血脂异常 欧盟(2020年) Oxlumo Alnylam 原发性高草酸尿症1型 欧盟(2020年) Viltepso 日本新药株式会社(Nippon Shinyaku)子公司NS Pharma DMD基因发生53外显子跳跃基因突变的杜氏肌营养不良症 美国(2020年) 奕凯达 复星凯特 复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者 中国(2021年) Skysona Bluebird bio 早期脑肾上腺脑白质营养不良 欧盟(2021年) Breyanzi BMS 复发或难治性大B细胞淋巴瘤 美国(2021年) Abecma BMS/Bluebird 复发或难治性多发性骨髓瘤 美国(2021年) 倍诺达 药明巨诺 经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤 中国(2021年) Delytact 第一三共株式会社 恶性胶质瘤 日本(2021年) Carvykti 传奇生物 复发或难治性多发性骨髓瘤 美国(2022年) 注:数据来源于NMPA、FDA、EMA官网等,截至2022年5月。 表 2 上海张江细胞和基因产业园细胞治疗产业链布局
产业链环节 企业/机构 设备、试剂、耗材、原辅料 和元生物、赛多利斯、吉凯基因、奥浦迈、比昂生物医药、PALL、Miltenyi Biotec 技术产品研发 安集协康、君实生物、SCG、西比曼生物科技、爱萨尔、药明巨诺、恒润达生、海欣生物、吉凯基因、优卡迪、丹瑞、诺华 技术平台(CRO/CMO/CDMO) 和元、吉凯基因、臻格生物、奥浦迈、劲威、西比曼 运输 优立腾湃、原能细胞、上海张江生物银行 检验评估 荻硕贝肯医疗、芯超医学、奥然生物、立迪生物、仁东医学 临床科研 仁济医院、东方医院 医疗应用 上海市质子重离子医院、曙光医院、复旦大学附属肿瘤医院、上海国际医学中心、国家儿童医学中心、温州医科大学眼视光医院集团 表 3 我国发布的基因治疗相关政策法规或指南文件
发布部门 法规文件名称 发布时间 卫生部药政管理局 《人的体细胞治疗及基因治疗临床研究质控要点》 1993年 国家科学技术委员会 《基因工程安全管理办法》 1993年 国家科学技术部 《人类遗传基因资源管理暂行办法》 1998年 国家食品药品监督管理局 《新生物制品审批办法》 1999年 国家食品药品监督管理局 《人基因治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》 2003年 国家科技部和卫生部 《人胚胎干细胞研究的伦理指导原则》 2003年 国家食品药品监督管理局 《人用重组 DNA 制品质量控制技术指导原则》 2003年 国家卫生部 《涉及人的生物医学研究伦理审查办法 (试行)》 2007年 国家卫生部 《医学技术临床应用管理办法》 2009年 国家食品药品监督管理总局 《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》 2017年 国家卫健委 《生物医学新技术临床应用管理条例(征求意见稿)》 2019年 国家药典委 《人用基因治疗制品总论(草案)》 2019年 国家药品监督管理局 《基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则(征求意见稿)》 2020年 国家药品监督管理局 《基因治疗产品长期随访临床研究技术指导原则(征求意见稿)》 2021年 国家药品监督管理局 《嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)产品上市临床风险管理计划技术指导原则(征求意见稿)》 2021年 国家药品监督管理局 《基因治疗产品非临床研究与评价技术指导原则(试行)》 2021年 国家药品监督管理局 《基因修饰细胞治疗产品非临床研究技术指导原则(试行)》 2021年 国家药品监督管理局 《基因治疗产品长期随访临床研究技术指导原则(试行)》 2021年 国家药品监督管理局 《药品生产质量管理规范-细胞治疗产品附录(征求意见稿)》 2022年 国家药品监督管理局 《体内基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则(试行)》 2022年 国家药品监督管理局 《免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则(试行)》 2022年 国家药品监督管理局 《体外基因修饰系统药学研究与评价技术指导原则(试行)》 2022年 -
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