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自2013年起,我国已成为全球糖尿病患者最多的国家,患病人数高达1.2亿,患病率也以远超欧美国家的速度逐年增长[1]。皮肤溃疡是糖尿病常见的并发症之一,也是导致糖尿病患者截肢的首要原因,糖尿病导致的皮肤溃疡住院患者的人数,在我国各种体表难愈性溃疡住院总人数中居首位[2] ,具有高致残率和死亡率的特征,给家庭和社会造成沉重负担。据统计,糖尿病溃疡患者在5年内的病死率是无溃疡糖尿病患者的2.5倍[3] 。因此,积极预防和管理体表慢性溃疡,是降低糖尿病患者致残率和死亡率的首要任务。
糖尿病溃疡形成原因复杂,确切机制仍不清楚,成为阻碍精准医疗和新药研发的重要原因[4] 。西医治疗目前缺乏特效药物,临床上普遍以局部使用生长因子制剂和抗生素为主[5-6] ,价格高昂,但疗效有限,且存在致癌风险和抗生素耐药等副作用。中医药是中华民族的瑰宝,中草药作为中医天然药物资源的重要组成部分,其疗效经长期实践,得到普遍认可,受到国内外研究者的广泛关注。与合成药物不同,中草药一般含有多种活性成分,可以同时作用于多个靶点,产生协同效应。多项研究表明[7-8],中草药治疗难愈性皮肤溃疡疗效确切,可以显著降低因糖尿病溃疡而导致的截肢风险。因此,在中医愈创理论指导下,积极挖掘中草药中活性成分群,对于丰富现有治疗方案、延长患者寿命、提高患者生存质量具有重要意义。
近年来,多种中草药活性成分对糖尿病溃疡创面愈合的影响已被报道,但缺乏较为系统的评价。故本综述总结了番红花、肉桂、黄芪、地黄等15种中草药的提取物对糖尿病创面愈合作用模式的相关研究(图1),并基于传统中医药理论进行分类讨论,以期为糖尿病溃疡的中草药精准治疗及新药研发提供参考。
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白及提取物(BSP)[35]外用治疗的糖尿病小鼠溃疡创面愈合加速,巨噬细胞浸润减少,血管生成增加,溃疡区IL-1β和TNF-α含量减少,并能抑制局部NLRP3炎症小体过度活化,提高溃疡区胰岛素敏感性。离体细胞实验结果表明,BSP干预处理可缓解高糖刺激导致的骨髓来源巨噬细胞(BMDMs)内活性氧(ROS)水平上升、NLRP3炎症小体过度活化和IL-1β释放量增多以及心肌微血管内皮细胞(CMECs)活力下降及胞内胰岛素信号传导受损;BMDMs-CMECs共培养实验结果提示BSP干预对两种细胞的上述异常情况均有保护作用,而加入IL-1β可抑制BSP的上述作用。
没食子含有高含量的单宁(50%~70%)以及没食子酸、鞣花酸和丁香酸等化合物。没食子提取物中总酚类化合物含量较高(954.07 mgGAE/100g),接近标准没食子酸(960.85 mgGAE/100g)[36]。没食子提取物外用治疗可显著缩小糖尿病小鼠伤口面积,降低IL-1β、IL-6和TNF-α浓度,降低了MDA浓度并增加了总抗氧化能力[37],对自由基DPPH和ABTS的抑制率分别为97.40%和98.70%[36],这可能是通过抑制Set7/NF-κB信号通路[38]。没食子提取物治疗组的肉芽组织发育丰富,含有大量成纤维细胞、胶原蛋白、毛细血管[36],每平方毫米伤口组织的成纤维细胞分布、胶原沉积、快速上皮再形成增加,且角质形成细胞分化更为规则,并上调VEGF、Bcl-2和p53等相关mRNA的表达[37],这可能与激活粘着斑激酶(FAK)、c-Jun N 末端激酶(JNK) 和细胞外信号调节激酶 (Erk)在内的几条伤口愈合信号通路来加速细胞迁移有关[39]。临床观察51例糖尿病溃疡患者[40]发现,没食子提物处理的慢性创面愈合迅速,伤口尺寸减少率比对照组高15%,治疗第8周,完全愈合率高达65.38%,而对照组仅为8%,且观察组未发生感染、皮疹、发红、过敏等不良反应。
止血敛疮药药性苦、涩,主燥湿收敛,善止血收湿敛疮。白及、没食子主要通过抑制创面炎症,改善创面愈合环境,进而促进并丰富肉芽组织发育,起到促进愈合的效果,见表1。
表 1 15种中草药提取物促进糖尿病创面愈合的作用机制
作用 中草药 靶点、作用机制 实验水平 给药途径、剂量 清热解毒 绞股蓝 ↑:ANG、EGF、FGF、TGF-β、VEGF 动物(小鼠)
细胞(HUVECs、HaCaT、HF21)0.5% 药膏外用
50、100 μg/ml[9]洋甘菊 ↑:SOD、GSH-PX;
↓:MDA、DPPH、O2-动物(小鼠) 971、485、243 mg/kg灌胃[10] 岗梅 无 动物(大鼠) 5%、10%软膏外用[11] ↑:VEGF、VEGF R1、VEGF R2 细胞(HUVECs) 12.5、25、50、100 mg/L培养[12] 苎麻叶 无 动物(大鼠) 2%粗提物外用[13] 地黄 ↑:VEGF 动物(大鼠) 1.85 g/kg管饲[14] 蓬子菜 无 动物(大鼠) 30、3、0.3 mg/ml制剂外用[15] 毛冬青 ↑:FⅧ-Rag 动物(小鼠) 0.25、0.5、1.0 ml药膏外用[16] 番红花叶 ↑:PMN、MNC、SOD;
↓:MDA动物(大鼠) 2 g/100g药膏外用[18] 枸杞叶 ↑:SOD;
↓:MDA动物(大鼠) 1、2、4 g/100g药膏外用[19] 温经通脉活血 肉桂 ↑:TAC、IGF-1、GLUT-1、cyclinD1 动物(小鼠) 5%、10%软膏外用[20] ↓:MDA 鸡血藤 ↓:CRP、IL-6、TNF-α 动物(大鼠) 2.0、1.0、0.5 g/ml药膏外用[21] ↑:SDF-1/CXCR4 动物(大鼠) 1 ml/100g灌服[22] 消肿排脓 黄芪 ↑:PCNA、P21WAF1 细胞(Fb) 20 g/L培养[23] 无 细胞(Fb) 20 g/L培养[24] ↑:COL-Ⅰ、COL-Ⅲ 细胞(Fb) 20 g/L培养[25] ↑:Wnt1、Wnt3a、β-catenin 动物(大鼠) 0.675 ml、1.39 ml、2.7 ml灌胃[26] ↓:TNF-α、IL-6、IL-8、hs-CRP、AOPP、MDA;
↑:GSH-PX糖尿病溃疡患者 30 ml配以250 ml生理盐水静脉滴注[27, 28] ↑:NRP-1 细胞(HaCaT) 0、0.1、0.5、1、5、10、20、50、100 mg/ml培养[29] 无 细胞(Fb) 10、40、160、640 μg/ml培养[30] 无 细胞(Fb) 10、40、160、640 μg/ml培养[31] ↓:IL-1β、MMP-2、MMP-9 细胞(Fb) 100 mg/L培养[32] ↓:SA-β-Gal 细胞(Fb) 10、40、160、640 μg/ml培养[33] 白芷 ↓:IL-1β,TNF-α、FOXO1、Ang-2、SOCS3
↑:p-AKT、p-FOXO1、SOCS1动物(小鼠) 1.8、3.6、7.2 g/kg·d灌胃[34] 止血敛疮 白及 ↓:IL-1β、TNF-α、NLRP3
↑:ROS动物(小鼠) 50 μL5%制剂外用[35] 没食子 ↓:DPPH、ABTS 动物(大鼠) 30%局部外用[36] ↓:IL-1β、IL-6、TNF-α、MDA;
↑:VEGF、Bcl-2、p53动物(小鼠) 5%、10%软膏外用[37] ↓:Set7/NF-κB 动物(小鼠) 30%药物制剂局部外用[38] ↑:p-FAK、p-JNK、p-Erk 细胞(HaCaT、MEF、HF21) 10、20、50、100和200 μM培养[39] 无 糖尿病溃疡患者 30%药物制剂局部外用[40] 注:MEF.小鼠胚胎成纤维细胞;HF21.人成纤维细胞;Fb.成纤维细胞;COL-Ⅰ.Ⅰ型胶原蛋白;COL-Ⅲ.Ⅲ型胶原蛋白;“↑”表示增加,“↓”表示减少。
Advances in the treatment of diabetic ulcers by Chinese herbal extracts
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摘要: 皮肤溃疡是糖尿病最常见的并发症,糖尿病溃疡患者死亡率远高于无溃疡糖尿病患者。近年来,中草药因具有多成分、多靶点、多通路协同的治疗效应而受到广泛关注。临床实践证明,中草药能有效促进糖尿病创面愈合,并展现出良好的安全性。为系统评价中草药对糖尿病溃疡的治疗效应,笔者通过检索文献,回顾和总结了15种中草药提取物促进糖尿病创面愈合的作用机制,并基于传统中医药理论进行分类讨论,以期为糖尿病溃疡的精准治疗及新药研发提供参考。Abstract: Skin ulcers are the most prevalent consequence of diabetes mellitus, and people with diabetic ulcers have a substantially greater death risk than those who do not have ulcers. Herbal medications have gained wide concern in recent years due to their multi-component, multi-target, and multi-pathway synergistic therapeutic effects. Clinical trials have demonstrated the safety and efficacy of herbal treatments in diabetic refractory ulcers. To systematically evaluate the healing effect of herbs on diabetic wounds, a literature search was conducted, the mechanism of action of 15 herbal extracts in promoting diabetic wound healing were reviewed, and the classification based on traditional Chinese medicine theory was discussed, which could provide a reference for the precise treatment and exploitation of herbal medicines for diabetic ulcers.
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Key words:
- Chinese herbal medicine /
- extracts /
- diabetic ulcers /
- mechanism of action
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表 1 15种中草药提取物促进糖尿病创面愈合的作用机制
作用 中草药 靶点、作用机制 实验水平 给药途径、剂量 清热解毒 绞股蓝 ↑:ANG、EGF、FGF、TGF-β、VEGF 动物(小鼠)
细胞(HUVECs、HaCaT、HF21)0.5% 药膏外用
50、100 μg/ml[9]洋甘菊 ↑:SOD、GSH-PX;
↓:MDA、DPPH、O2-动物(小鼠) 971、485、243 mg/kg灌胃[10] 岗梅 无 动物(大鼠) 5%、10%软膏外用[11] ↑:VEGF、VEGF R1、VEGF R2 细胞(HUVECs) 12.5、25、50、100 mg/L培养[12] 苎麻叶 无 动物(大鼠) 2%粗提物外用[13] 地黄 ↑:VEGF 动物(大鼠) 1.85 g/kg管饲[14] 蓬子菜 无 动物(大鼠) 30、3、0.3 mg/ml制剂外用[15] 毛冬青 ↑:FⅧ-Rag 动物(小鼠) 0.25、0.5、1.0 ml药膏外用[16] 番红花叶 ↑:PMN、MNC、SOD;
↓:MDA动物(大鼠) 2 g/100g药膏外用[18] 枸杞叶 ↑:SOD;
↓:MDA动物(大鼠) 1、2、4 g/100g药膏外用[19] 温经通脉活血 肉桂 ↑:TAC、IGF-1、GLUT-1、cyclinD1 动物(小鼠) 5%、10%软膏外用[20] ↓:MDA 鸡血藤 ↓:CRP、IL-6、TNF-α 动物(大鼠) 2.0、1.0、0.5 g/ml药膏外用[21] ↑:SDF-1/CXCR4 动物(大鼠) 1 ml/100g灌服[22] 消肿排脓 黄芪 ↑:PCNA、P21WAF1 细胞(Fb) 20 g/L培养[23] 无 细胞(Fb) 20 g/L培养[24] ↑:COL-Ⅰ、COL-Ⅲ 细胞(Fb) 20 g/L培养[25] ↑:Wnt1、Wnt3a、β-catenin 动物(大鼠) 0.675 ml、1.39 ml、2.7 ml灌胃[26] ↓:TNF-α、IL-6、IL-8、hs-CRP、AOPP、MDA;
↑:GSH-PX糖尿病溃疡患者 30 ml配以250 ml生理盐水静脉滴注[27, 28] ↑:NRP-1 细胞(HaCaT) 0、0.1、0.5、1、5、10、20、50、100 mg/ml培养[29] 无 细胞(Fb) 10、40、160、640 μg/ml培养[30] 无 细胞(Fb) 10、40、160、640 μg/ml培养[31] ↓:IL-1β、MMP-2、MMP-9 细胞(Fb) 100 mg/L培养[32] ↓:SA-β-Gal 细胞(Fb) 10、40、160、640 μg/ml培养[33] 白芷 ↓:IL-1β,TNF-α、FOXO1、Ang-2、SOCS3
↑:p-AKT、p-FOXO1、SOCS1动物(小鼠) 1.8、3.6、7.2 g/kg·d灌胃[34] 止血敛疮 白及 ↓:IL-1β、TNF-α、NLRP3
↑:ROS动物(小鼠) 50 μL5%制剂外用[35] 没食子 ↓:DPPH、ABTS 动物(大鼠) 30%局部外用[36] ↓:IL-1β、IL-6、TNF-α、MDA;
↑:VEGF、Bcl-2、p53动物(小鼠) 5%、10%软膏外用[37] ↓:Set7/NF-κB 动物(小鼠) 30%药物制剂局部外用[38] ↑:p-FAK、p-JNK、p-Erk 细胞(HaCaT、MEF、HF21) 10、20、50、100和200 μM培养[39] 无 糖尿病溃疡患者 30%药物制剂局部外用[40] 注:MEF.小鼠胚胎成纤维细胞;HF21.人成纤维细胞;Fb.成纤维细胞;COL-Ⅰ.Ⅰ型胶原蛋白;COL-Ⅲ.Ⅲ型胶原蛋白;“↑”表示增加,“↓”表示减少。 -
[1] OGURTSOVA K, DA ROCHA FERNANDES J D, HUANG Y, et al IDF Diabetes Atlas: Global estimates for the prevalence of diabetes for 2015 and 2040 [J]. Diabetes Res Clin Pract2017 128 40 50 .[2] JIANG Y, HUANG S, FU X, et al Epidemiology of chronic cutaneous wounds in China [J]. Wound Repair Regen2011 19 2 181 188 .[3] CHENG B, JIANG Y, FU X, et al Epidemiological characteristics and clinical analyses of chronic cutaneous wounds of inpatients in China: Prevention and control [J]. Wound repair and regeneration : official publication of the Wound Healing Society [and] the European Tissue Repair Society,2020 28 5 623 630 .[4] AL-WAHBI A M Impact of a diabetic foot care education program on lower limb amputation rate [J]. Vasc Health Risk Manag2010 6 923 934 .[5] YAZDANPANAH L, NASIRI M, ADARVISHI S Literature review on the management of diabetic foot ulcer [J]. World J Diabetes2015 6 1 37 53 .[6] SINWAR P D The diabetic foot management - recent advance [J]. Int J Surg2015 15 27 30 .[7] KUAI L, ZHANG J T, DENG Y, et al Sheng-ji Hua-yu formula promotes diabetic wound healing of re-epithelization via Activin/Follistatin regulation [J]. BMC Complement Altern Med2018 18 1 32 .[8] 黄仁燕, 柳国斌 中医特色外治方案治疗Wagner2~4级糖尿病足溃疡临床观察 [J]. 中华中医药杂志2019 34 05 2117 2120 .[9] SUTTHAMMIKORN N, SUPAJATURA V, YUE H, et al Topical Gynura procumbens as a Novel Therapeutic Improves Wound Healing in Diabetic Mice [J]. Plants (Basel)2021 10 6 1122 .[10] 马红梅, 王莹, 兰卫 洋甘菊提取物对2型糖尿病小鼠血糖的影响及其抗氧化作用研究 [J]. 上海中医药杂志2020 54 08 77 82 .[11] 周洁, 严鹏程, 魏克民 岗梅提取物对糖尿病大鼠溃疡愈合的促进作用及其胶原、CD_(31)表达的影响 [J]. 中国中医药科技2015 22 02 156 158 .[12] 周洁, 杨钦钦, 倪茂巍, 等 岗梅提取物对高糖损伤血管内皮细胞VEGF及其受体表达影响的研究 [J]. 中国中医药科技2017 24 02 177 179 .[13] CORREA A C L, OLIVEIRA A K M, DOURADO D M, et al Pouteria ramiflora leaf extract on emulgel in wound healing activity in diabetic rats [J]. Braz J Biol2021 82 e239378 .[14] LAU T W, LAM F F, LAU K M, et al Pharmacological investigation on the wound healing effects of Radix Rehmanniae in an animal model of diabetic foot ulcer [J]. J Ethnopharmacol2009 123 1 155 162 .[15] 苑海刚, 赵钢, 贾振, 等 蓬子菜水溶液治疗糖尿病性大鼠慢性皮肤溃疡的效果及其最佳治疗浓度研究 [J]. 中国医药导报2019 16 31 26 29 .[16] 罗骞, 涂星, 廖小红 毛冬青浸膏对糖尿病溃疡模型小鼠创面修复作用及机制研究 [J]. 今日药学2016 26 10 698 702 .[17] LIU Q Q, HAN J, ZUO G Y, et al Potentiation activity of multiple antibacterial agents by Salvianolate from the Chinese medicine Danshen against methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) [J]. J Pharmacol Sci2016 131 1 13 17 .[18] ASHJA ZADEH M A, EBRAHIMI M, SALARIAN A A, et al Evaluation of Beneficial Influence of Local Application of Crocus Pallasii Subsp. Haussknechtii Boiss. Extract on Healing of Full Thickness Excisional Infected Wounds in Diabetic Rats [J]. Bull Emerg Trauma2020 8 3 169 178 .[19] NAJI S, ZAREI L, POURJABALI M, et al The Extract of Lycium depressum Stocks Enhances Wound Healing in Streptozotocin-Induced Diabetic Rats [J]. Int J Low Extrem Wounds2017 16 2 85 93 .[20] DAEMI A, LOTFI M, FARAHPOUR M R, et al Topical application of Cinnamomum hydroethanolic extract improves wound healing by enhancing re-epithelialization and keratin biosynthesis in streptozotocin-induced diabetic mice [J]. Pharm Biol2019 57 1 799 806 .[21] 梁田, 郝文立, 甘永康, 等 鸡血藤水提物对糖尿病足模型大鼠炎症因子的影响 [J]. 天津药学2020 32 01 1 3 .[22] 刘青武. 回阳生肌汤和鸡血藤对慢性皮肤溃疡愈合过程中MSCs趋化和迁移功能的调节作用研究 [D].北京: 北京中医药大学, 2021. [23] 邓家德, 李杨, 肖正华, 等 黄芪对糖尿病足溃疡处成纤维细胞增殖作用的研究 [J]. 江西医学检验2005 05 389 392 .[24] 罗开军, 邓家德 黄芪对糖尿病足溃疡处成纤维细胞透明质酸合成酶mRNA及透明质酸的影响 [J]. 中国民族民间医药杂志2007 02 110 -112+124.[25] 邓家德, 肖正华, 凌艳英, 等 黄芪对糖尿病足溃疡处成纤维细胞合成Ⅰ、Ⅲ型胶原的影响 [J]. 海南医学2007 04 128 129 .[26] 仇莲胤. 黄芪注射液介导Wnt/β-Catenin信号通路调控表皮干细胞增殖分化促进糖尿病溃疡愈合的机制研究 [D].上海: 上海中医药大学, 2019. [27] 赵玉阳, 勾宝晶 黄芪注射液对糖尿病下肢皮肤溃疡患者血清炎症指标及氧化应激物水平的影响 [J]. 中国烧伤创疡杂志2017 29 02 109 112 .[28] 姑丽斯坦·阿不都热西提, 阿斯亚·麦麦吐逊, 阿依姆妮萨·阿卜杜热合曼 黄芪注射液对糖尿病下肢皮肤溃疡患者血清炎症指标及氧化应激指标的影响 [J]. 现代中西医结合杂志2020 29 30 3393 3396 .[29] 翁鹤. 黄芪提取液促HaCaT细胞增殖的实验研究 [D].杭州: 浙江中医药大学, 2013. [30] 周倩, 肖正华, 陈定宇, 等 糖尿病足截肢患者成纤维细胞生物学特性改变及黄芪多糖的影响 [J]. 中国糖尿病杂志2012 20 03 185 188 .[31] 周倩, 王燕, 肖正华, 等 黄芪多糖对糖尿病足溃疡成纤维细胞胶原合成的影响 [J]. 解剖学研究2011 33 02 135 137 .[32] 张正军, 肖正华, 陈定宇, 等 黄芪多糖对糖尿病足溃疡渗出液成纤维细胞MMP-2、MMP-9表达的影响 [J]. 中国糖尿病杂志2007 04 202 203 .[33] 周倩, 肖正华, 陈定宇 黄芪多糖对糖尿病足溃疡成纤维细胞β-半乳糖苷酶的影响 [J]. 实用糖尿病杂志2010 6 05 33 35 .[34] 雷思思, 胡志波, 郭俊, 等 白芷提取物促糖尿病溃疡新生血管成熟作用及机制研究 [J]. 中草药2020 51 12 3223 3233 .[35] 韩振琦, 董敬蓉, 丁文斌 白及提取物及其复方制剂的现代治疗应用 [J]. 中国农村卫生2016 20 9 10 .[36] CHOKPAISARN J, CHUSRI S, AMNUAIKIT T, et al Potential wound healing activity of Quercus infectoria formulation in diabetic rats [J]. PeerJ2017 5 e3608 .[37] DARDMAH F, FARAHPOUR M R Quercus infectoria gall extract aids wound healing in a streptozocin-induced diabetic mouse model [J]. J Wound Care2021 30 8 618 625 .[38] CHOKPAISARN J, URAO N, VORAVUTHIKUNCHAI S P, et al Quercus infectoria inhibits Set7/NF-kappaB inflammatory pathway in macrophages exposed to a diabetic environment [J]. Cytokine2017 94 29 36 .[39] YANG D J, MOH S H, SON D H, et al Gallic Acid Promotes Wound Healing in Normal and Hyperglucidic Conditions [J]. Molecules2016 21 7 899 .[40] CHOKPAISARN J, CHUSRI S, VORAVUTHIKUNCHAI S P Clinical randomized trial of topical Quercus infectoria ethanolic extract for the treatment of chronic diabetic ulcers [J]. Journal of Herbal Medicine2020 21 100301 .[41] BARMAN P K, KOH T J Macrophage Dysregulation and Impaired Skin Wound Healing in Diabetes [J]. Front Cell Dev Biol2020 8 528 .