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糖尿病是临床常见的慢性疾病[1-5]。临床中，约30%糖尿病患者共病抑郁，其中10%患者将进展为中重度抑郁[6-8]，加重患者身心负担，严重影响其治疗及预后。目前临床主要通过汉密顿抑郁(HAMD)量表、ICD-10诊断标准和临床表现诊断抑郁。然而，仅通过量表和临床观察，不能及早发现抑郁并给予干预[9]。近年来，挥发性有机化合物(VOCs)作为研究热点，在多种疾病中均存在特征信号[10-13]。挥发性有机化合物是一组小分子代谢物,通过气相的形式在呼吸、汗液、血液、尿液和粪便中释放和被检测到,并且携带着人体生理和代谢状态的有用信息,其作为人体"气味指纹"常用于评估健康状况,以及疾病的筛查、诊断和治疗。普通意义上的VOCs主要是一类熔点低于室温而沸点在50～260 ℃之间的挥发性有机化合物，如烃类、卤代烃、氧烃和氮烃，它包括：苯系物、有机氯化物、氟里昂系列、有机酮、胺、醇、醚、酯和酸等。尿中VOCs主要有2-氧丙醛、2,5,8-三甲基丙酮-1,2,3,4-四氢萘-1-醇、苯酚、癸醛、壬醛、1,6-二氧杂环十二烷-7,12-二酮、1- 溴-1-(3-甲基-1-戊烯基)-2,2,3,3-四甲基环丙烷、异长叶烯-5-醇、3-乙基-3-甲基庚烷、正十四烷、苯胺、 2,5-环己二烯-1,4-二酮、苯乙烯、4-庚酮、二甲基硅烷二醇、己酸、2-庚酮、辛醇、环己酮等多种有机物。但目前为止，VOCs在糖尿病共病抑郁方面的相关研究尚未开展。本文以2型糖尿病患者为研究样本，利用微型气体测试装置检测分析患者尿液VOCs，旨在探讨糖尿病共病抑郁患者尿液VOCs是否存在特征信号，以期及早筛查发现能早期预测抑郁的有效分子标志物，为对糖尿病患者进行治疗干预提供实验依据。
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选择2019年11月−2020年11月在上海交通大学附属第六人民医院南院住院治疗，并符合防治指南诊断标准的2型糖尿病患者，年龄25～75岁，无意识障碍，住院前及住院期间未接受任何抗抑郁药物治疗。
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纳入本研究的患者均签署知情同意书，并由医院伦理委员会审核批准。
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利用医院病历系统收集患者的年龄、性别、体重指数(BMI)、空腹血糖、糖化血红蛋白、谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)等基线资料。
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患者住院期间，利用病人健康量表-9(Patient Health Questionnaire-9, PHQ9)对纳入研究的糖尿病患者进行抑郁症筛查。PHQ9量表是一个国际上通用的简便、有效的抑郁症障碍自评量表，内容如表1所示。
表 1 PHQ9抑郁症筛查量表
序号 项 目 完全没有 有几天 一半以上天数 几乎每天 1 做事时提不起劲或没有兴趣 0 1 2 3 2 感到心情低落, 沮丧或绝望 0 1 2 3 3 入睡困难、睡不安或睡得过多 0 1 2 3 4 感觉疲倦或没有活力 0 1 2 3 5 食欲不振或吃太多 0 1 2 3 6 觉得自己很糟或很失败，或让自己或家人失望 0 1 2 3 7 对事物专注有困难，例如看报纸或看电视时 0 1 2 3 8 动作或说话速度缓慢到别人已经察觉？或者变得烦躁或坐立不安，动来动去的情况更甚平常 0 1 2 3 9 有不如死掉或用某种方式伤害自己的念头 0 1 2 3 对纳入研究的患者，采用PHQ9量表内容对患者近两周生活情况进行提问，根据每项症状出现的频率与程度换算为对应的抑郁评分，其中0～4分表示没有抑郁，5～9分提示可能患者存在轻微抑郁症，10～14分提示可能有中度抑郁症，15～19分提示可能有中重度抑郁症，20～27分提示可能有重度抑郁症。根据抑郁评分将患者分为糖尿病组(抑郁评分≤4)及糖尿病共病抑郁组(抑郁评分≥5)。
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用无菌尿液收集管采集尿液样本10 ml，样本颠倒混匀，分装5 ml尿液样本于15 ml离心管内，−80 ℃保存备用，用于尿液VOCs检测。
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将尿液样本用针式过滤器(0.22 μm聚醚砜)进行过滤，取5 ml 过滤后液体加入20 ml螺口顶空瓶中，拧紧瓶口后放入20 ℃水浴中孵育10 min，用于测试。
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使用内径2 mm四氟乙烯管分别连接两种长度的金属不锈钢针头(18 g, 80 mm和18 g, 35 mm)。将80 mm的针头完全插入待测尿液底部，35 mm针头插入待测尿液上部(即微型鼓泡器)，将微型鼓泡器与微型气体测试装置连接，如图1。
图 1 微型气体测试装置示意图
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保持两个电磁阀断电状态，通过流量计控制300 sccm N2进入微型集成式传感阵列获取稳定的基线(即稳定阶段)，如图2。然后将两个两位三通电磁阀同时开启，通过微型鼓泡器获取尿液中VOCs，鼓泡1 min，即测试阶段。最后再同时断电，N2冲洗2 min，即恢复阶段。更换金属不锈钢针头和尿液样本继续测试。
图 2 测试过程和特征数据提取
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在完成尿液挥发性有机化合物测试后，对方法的灵敏度、特异性、准确性进行分析，灵敏度为被正确识别为糖尿病共病抑郁人数占被正确识别为糖尿病共病抑郁人数及被错误认定为糖尿病人数之和的百分比，特异性为被正确识别为糖尿病人数占被正确识别为糖尿病人数及被误诊为糖尿病共病抑郁人数之和的百分比，准确性为被正确识别为糖尿病共病抑郁人数及被正确识别为糖尿病人数之和占样本总数的百分比，具体计算公式如下：
$$\text{灵敏度} =\frac{\mathrm{T}\mathrm{P}}{\mathrm{T}\mathrm{P}+\mathrm{F}\mathrm{N}} $$ (1) $$\text{特异性} =\frac{\mathrm{T}\mathrm{N}}{\mathrm{T}\mathrm{N}+\mathrm{F}\mathrm{P}} $$ (2) $$ \text{准确性}=\frac{\mathrm{T}\mathrm{P}+\mathrm{T}\mathrm{N}}{\mathrm{T}\mathrm{o}\mathrm{t}\mathrm{a}\mathrm{l}} $$ (3) 式中：TP(真阳性)测量被正确识别为糖尿病+抑郁症患者数量；TN(真阴性)测量被正确识别为糖尿病患者的数量；FP(假阳性)测量被误诊为糖尿病+抑郁症患者的数量；FN(假阴性)测量被错误认定为糖尿病患者数量；Total是样本的总数。
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数据采用SPSS 19.0和GraphPad Prism 8软件进行统计分析，患者基线特征采用两独立样本T检验分析，尿液特征VOCs采用主成分分析进行降维处理。在本研究中，P<0.05被认为差异有统计学意义。
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本次研究纳入糖尿病患者共161例，其中单纯糖尿病组患者141例，占87.58%；糖尿病共病抑郁组患者20例，占12.42%，患者具体情况如表2和表3所示。
表 2 两组患者基线特征
组别 例数[n(%)] 抑郁评分 性别[n(%)] 年龄 BMI 男 女 单纯糖尿病组 141(87.58) 0.45±0.96 93(65.96) 48(34.04) 52.12±12.45 25.93±4.59 糖尿病共病抑郁组 20(12.42) 7.85±5.10** 13(65) 7(35) 59.20±11.55* 24.22±4.13 注： *P<0.05；**P<0.01，与糖尿病组相比。 表 3 两组患者空腹血糖、糖化血红蛋白、肝功能比较
组别 例数[n(%)] 空腹血糖 糖化血红蛋白 AST ALT 单纯糖尿病组 141(87.58) 10.61±4.98 10.33±2.43 24.59±16.26 32.12±29.85 糖尿病共病抑郁组 20(12.42) 10.16±5.48 10.04±2.47 22.65±12.86 31.10±21.43 结果显示，糖尿病共病抑郁组患者抑郁评分显著高于单纯糖尿病组患者(P<0.01)，同时发现，糖尿病共病抑郁组患者年龄显著高于单纯糖尿病组患者(P<0.05)。此外，两组患者的性别组成、BMI无统计学差异(P>0.05)。
结果显示，单纯糖尿病组、糖尿病共病抑郁组患者空腹血糖、糖化血红蛋白、AST、ALT无统计学差异。
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从141例单纯糖尿病患者中随机选取50份尿液，糖尿病共病抑郁组样本20份全部纳入，样本合计70份进行VOCs检测，获取糖尿病组患者和糖尿病共病抑郁组患者的尿液VOCs信号。部分尿液样本动态信号响应数据如图3所示。由图3得知，气路微型化装置中的8个传感器对于尿液VOCs具有响应差异性，两组患者对应的所有传感器电阻变化率具有差异，说明两组患者的尿液VOCs组成存在差异，由于传感器电阻变化率体现的是所有传感器数据，未能明显呈现两组患者的尿液VOCs差异，因此需要进一步通过主成分分析对患者尿液VOCs进行可视化。
图 3 尿液VOCs的动态信号响应
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将获取的原始数据先基线归零(图2B)，按公式(4)计算电阻变化率特征值F：
$$ \mathrm{F}=\frac{\mathrm{R}\mathrm{b}-\mathrm{R}\mathrm{a}}{\mathrm{R}\mathrm{a}}\times 100 \% $$ (4) 通过上述方法得到8个传感器采集的8个特征值，使用SPSS软件将获取的8个特征值和70组样本数据(8×70)进行主成分分析(PCA)，并将分析数据应用GraphPad Prism 8软件处理。通过传感阵列的交叉响应，两组患者的尿液特征VOCs主成分分析如图4所示。
图 4 尿液样本VOCs的主成分分析
主成分分析结果显示，单纯糖尿病组和糖尿病共病抑郁组对应散点在组成上相互聚集，表明组内样本相似性高，同时两组散点呈现分散状态，提示两组患者的尿液VOCs基本分开，两组患者尿液VOCs存在组成差异。
通过公式(1)～(3)计算微腔集成式传感阵列对70份样品中糖尿病和糖尿病加抑郁症患者识别计算，测量被正确识别为糖尿病+抑郁症患者数量为16，测量被正确识别为糖尿病的数量为49，测量被误诊为糖尿病+抑郁症患者的人数为1，测量被错误认定为糖尿病数量为4，样本总数为70，得出该方法灵敏度为80%，特异性为98%，准确性为92.8%。
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糖尿病是临床常见的慢性病，由于需要终身服药、额外的医疗支出、严格的饮食限制和潜在的并发症，给患者带来沉重的身体和心理负担[14]。研究发现，约30%糖尿病患者共病抑郁，其中10%进展为中重度抑郁[6-8]。共病抑郁后，患者生活质量受到进一步影响，血糖控制效果变差，大大影响其治疗与预后[15]。此外，与糖尿病患者相比，糖尿病共病抑郁患者的死亡率显著上升[16]。然而，在临床工作中，糖尿病共病抑郁与糖尿病心理痛苦容易混淆，仅靠现有的临床量表未能有效、及早地确诊抑郁，同时临床缺乏糖尿病共病抑郁的特征性代谢分子辅助诊断，使得糖尿病共病抑郁早期诊断尤为困难。尿液VOCs是近年来的研究热点，其成分和浓度反映机体的病理生理情况。由于尿液中的代谢物浓度较高，同时可通过无创手段获得，在减轻患者身体负担的同时，为多种疾病的诊断、治疗创造条件。已有研究发现，糖尿病、肿瘤等疾病可以在VOCs中找到对应的特征信号[17-20]，为临床诊断提供新思路。但目前为止，VOCs在糖尿病共病抑郁方面的相关研究尚未开展。因此，探索尿液VOCs在糖尿病共病抑郁领域具有积极的临床意义。
在本研究中，我们纳入161例符合糖尿病诊断标准的2型糖尿病患者进行分析。PHQ9量表作为识别、评估抑郁程度的简便、有效工具，条目简单，操作性强，其检测抑郁的灵敏度与HAMD量表评分显著相关，故在本研究中采用PHQ9量表对入组患者进行抑郁评估。经PHQ9量表筛查后，糖尿病患者141例，糖尿病共病抑郁患者20例，糖尿病共病抑郁组患者占比12.42%。结果显示，糖尿病共病抑郁组患者抑郁评分、年龄显著高于糖尿病组患者(P<0.05)，但两组的BMI、空腹血糖、糖化血红蛋白、AST、ALT无统计学意义。提示临床，对于老年糖尿病患者，应更关注其心理状态，及时开展积极的心理治疗。
接着，我们采集了两组患者的晨尿，并建立了微型气路测试装置，通过测试装置中的8个传感器对两组患者尿液中VOCs进行特征检测。结果显示，两组患者尿液VOCs对应的传感器电阻变化率有差异，提示两组患者尿液VOCs组成存在差异。在主成分分析中，我们发现，单纯糖尿病组患者和糖尿病共病抑郁组患者的尿液VOCs基本分开，进一步证明两组患者的尿液VOCs存在组成差异。经计算，气路微型化装置检测VOCs方法的灵敏度、特异性、准确性良好，表明该方法在检测尿液VOCs时具有可行性。以上结果说明，在糖尿病共病抑郁患者尿液中可能存在特征VOCs。糖尿病共病抑郁后，患者尿液VOCs发生改变，表明抑郁可能扰动糖尿病患者机体中的物质代谢，使体内代谢物发生复杂改变，可表现在尿液VOCs中。
除气路微型化测试装置外，国外学者还利用电子鼻设备通过尿液VOCs成功区分糖尿病组患者与健康对照组[20]，提示尿液VOCs作为新型的非入侵性诊断标志物，具有非常重要的研究潜力。尿液VOCs作为一种新颖的临床筛查指标，对患者基本无创伤，依从性高，同时通过气路微型化测试装置建立的检测方法灵敏度、特异性和准确性高，对临床早期发现和干预糖尿病共病抑郁具有实际应用价值。但目前建立的测试装置未能对VOCs种类进行区分，VOCs中的具体成分和浓度仍然未知。因此，需要完善测试装置及检测方法，继续探索糖尿病共病抑郁患者体内特征VOCs成分及浓度，以期发现糖尿病共病抑郁患者体内特征VOCs，为临床早期诊断提供实验参考。
Analysis of volatile organic compounds in urine of diabetic patients comorbid with depression
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摘要:
目的 比较糖尿病患者与糖尿病共病抑郁患者尿液挥发性有机化合物(VOCs)的差别。 方法 纳入2019年11月至2020年11月在上海交通大学附属第六人民医院南院住院治疗，并符合防治指南诊断标准的2型糖尿病患者，利用PHQ9量表进行抑郁症筛查，根据评分将纳入研究的患者分为两组，分别为单纯糖尿病组和糖尿病共病抑郁组。采集患者晨尿，利用微型气体测试装置检测尿液中的挥发性有机化合物。 结果 纳入研究患者合计161例，其中单纯糖尿病组141例，糖尿病共病抑郁组20例。微型气体测试装置灵敏度为80%，特异性为98%，准确性为92.8%。两组患者的尿液挥发性有机化合物存在差异。 结论 糖尿病共病抑郁患者与糖尿病患者相比，尿液中的挥发性有机化合物组成可能发生改变，可为临床早期诊断抑郁症提供实验参考。 Abstract:Objective To compare the difference of volatile organic compounds (VOCs) in the urine of diabetic patients comorbid with or without depression. Methods Patients with type 2 diabetes who met the diagnostic criteria of prevention and treatment guidelines and were treated in inpatient department of Sixth People’s Hospital South Campus, Shanghai Jiaotong University, from November 2019 to November 2020 were included in the study. Depression screening was performed using PHQ9 scale. According to the scores, the patients were divided into two groups: diabetic patient group and diabetic patient comorbidity depression group. The morning urine was collected and VOCs in urine were detected using a miniature gas tester. Results A total of 161 patients with diabetes mellitus, including 141 patients in the diabetic group and 20 patients in the diabetic comorbidity depression group. The results indicated that the sensitivity, specificity and accuracy of the method are 80%, 98% and 92.8% respectively. There were differences in urine volatile organic compounds between the two groups. Conclusions Compared with diabetic patients, the composition of volatile organic compounds in urine may change after diabetic comorbidity depression, which can provide experimental reference for early clinical diagnosis of depression. -
Key words:
- diabetic /
- depression /
- urine /
- volatile organic compounds
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感染性休克是由感染和脓毒症逐渐发展所致宿主反应失调以及多器官功能障碍，因此又称脓毒性休克，常见于长期慢性病或大型手术之后，基本病理生理改变为感染引起全身性炎症反应，并造成血管内皮细胞损伤和通透性改变，进而引起微循环障碍，导致各器官组织水肿和损伤，因此感染性休克在常规抗感染、补充血容量及保护脏器功能等治疗基础上还需积极改善微循环，维持血流动力学稳定[1-2]。文献报道显示乌司他丁用于感染性休克治疗在抗炎、免疫调节以及重要脏器保护方面均具有积极作用，可明显改善复苏质量和预后[3]。本文主要研究乌司他丁对感染性休克患者炎症反应、血流动力学参数、PaO2/FiO2和预后的影响，旨在进一步探讨其药理作用及相关机制，为推广其在感染性休克治疗中的应用提供参考依据。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2017年1月至2019年12月我院感染性休克患者临床资料127例进行回顾性分析，根据治疗中是否应用乌司他丁分为观察组和常规组，观察组73例，男性38例、女性35例，年龄47~68岁，平均（58.13±7.94）岁，体质量指数（BMI）19.7~30.4 kg/m2，平均（25.31±2.87） kg/m2，其中重症肺炎23例、急性腹膜炎16例、急性胰腺炎15例、胆道感染9例、其他10例；常规组54例，男性29例、女性25例，年龄43~67岁，平均（56.92±8.36）岁，BMI 20.3~29.8 kg/m2，平均（25.06±2.74） kg/m2，其中重症肺炎18例、急性腹膜炎14例、急性胰腺炎9例、胆道感染7例、其他6例；两组临床基本资料差异均无统计学意义（P>0.05）。纳入标准：①符合美国胸科医师协会（ACCP）/欧洲危重病医学会（SCCM）联合制定的诊断标准 ；②年龄≤70岁；③临床相关资料保存完整；④患者及家属知晓本研究并签署同意书。排除标准：①入院时已发生脏器功能障碍或衰竭者；②伴其他致死性疾病或严重创伤；③伴精神疾病或神经系统病变；④伴免疫功能障碍或此前1月内应用激素或免疫调节治疗者；⑤未遵医嘱完成治疗或随访。
1.2 研究方法
两组入院后均按感染性休克相关指南[4]常规进行抗感染和抗休克治疗，包括补液、给氧及营养管理等对症支持治疗，并应用血管活性药物改善血管功能和微循环障碍，同时密切监测和保护重要脏器功能；观察组在此基础上加用乌司他丁注射液（国药准字H19990134，10万U，广东天普生化医药股份有限公司）+0.9%生理盐水100 ml静脉滴注10万U/次，2次/d，连续用药7 d。
1.3 观察指标
①炎症因子：采集两组患者治疗前和治疗7 d时外周静脉血3 ml，采用ELISA法（试剂盒购自上海晶美生物技术有限公司）检测白介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平；采用电化学发光法检测降钙素原（PCT）水平，所有操作均严格按照说明书要求完成。②血流动力学参数：左锁骨下静脉和股动脉置管并连接PiCCO监护仪，监测两组患者治疗期间平均动脉压(MAP)、心脏指数(CI)、血管外肺水指数(EVLWI)及外周血管阻力指数(SVRI)等指标变化情况。③组织灌注水平：分别于两组治疗前和治疗7 d时行动脉血气分析监测动脉血氧分压（PaO2）、二氧化碳分压（PaCO2）并计算氧合指数（PaO2/FiO2）。④患者恢复情况：比较两组治疗7 d时APACHE-Ⅱ评分变化，并观察两组机械通气时间、ICU住院时间以及器官功能障碍综合征（MODS）和死亡发生率。
1.4 统计学方法
数据分析采用SPSS19.0软件，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验或Fisher精确概率法，计量资料以（
$\bar x$ ±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，两组治疗前后比较行重复测量方差分析，有统计学意义者采用SNK-q检验进行两两比较，以P<0.05为差异有统计学意义。2. 结果
2.1 两组治疗前后感染标志物变化比较
治疗7 d时，两组IL-6、TNF-α及PCT水平均明显降低（P<0.05），且观察组IL-6、TNF-α及PCT水平低于常规组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。
表 1 两组治疗前后感染标志物变化组别 例数（n） IL-6（ng/L） TNF-α（μg/L） PCT（μg/L） 治疗前 治疗7 d 治疗前 治疗7 d 治疗前 治疗7 d 观察组 73 213.76±40.92 143.58±26.45* 6.02±1.28 2.16±0.47* 3.94±0.82 1.25±0.31* 常规组 54 209.53±41.27 164.05±29.14 5.89±1.24 2.73±0.51 4.06±0.79 1.68±0.42 t 0.533 3.829 0.532 6.044 0.769 6.152 P 0.595 <0.001 0.596 <0.001 0.444 <0.001 *P<0.05，与同组治疗前比较。 2.2 两组治疗期间血流动力学参数变化比较
治疗12 h、24 h和72 h时，两组MAP和CI明显升高（P<0.05），EVLWI和SVRI明显降低（P<0.05），且同一时间观察组MAP高于常规组，EVLWI低于常规组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。
表 2 两组治疗前后血流动力学参数变化组别 时间 MAP（mmHg） CI
[L/(min·m2）]EVLWI（ml/kg） SVRI
(kPa·s/m3)观察组 治疗前 58.72±10.94 3.84±0.71 10.63±1.29 2491.85±387.46 治疗12 h 70.38±9.65*▲ 4.32±0.56* 8.15±1.07*▲ 2014.39±362.71* 治疗24 h 83.29±8.53*#▲ 4.68±0.49*# 7.24±0.86*#▲ 1746.50±329.08*# 治疗72 h 92.16±7.82*#△▲ 4.93±0.54*#△ 6.32±0.73*#△▲ 1502.63±312.79*#△ 常规组 治疗前 59.34±10.68 3.75±0.67 10.48±1.34 2513.42±385.94 治疗12 h 65.47±10.93* 4.19±0.60* 8.56±1.09* 2030.78±364.56* 治疗24 h 76.15±9.52*# 4.53±0.58*# 7.82±0.91*# 1754.35±326.81*# 治疗72 h 84.36±9.08*#△ 4.85±0.52*#△ 6.74±0.78*#△ 1523.86±314.07*#△ 统计值 F组间/P组间 2.791/0.026 1.028/0.372 3.829/<0.001 0.914/0.423 F组内/P组内 106.354/ 85.143/<0.001 76.451/<0.001 82.065/<0.001 F交互/P交互 8.462/<0.001 2.396/0.107 4.236/<0.001 2.137/0.149 *P<0.05，与同组治疗前比较；#P<0.05，与同组治疗12 h比较；△P<0.05，与同组治疗24 h比较；▲P<0.05，与常规组比较。 2.3 两组治疗期间PaO2/FiO2变化情况比较
治疗12、24、72 h时，两组PaO2/FiO2明显升高（P<0.05），且同一时间观察组PaO2/FiO2高于常规组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。
表 3 两组治疗期间PaO2/FiO2变化情况组别 例数（n） 治疗前 治疗12 h 治疗24 h 治疗72 h 观察组 73 71.98±6.45 79.53±5.26*▲ 87.45±5.08*#▲ 92.64±4.13*#△▲ 常规组 54 72.36±6.29 76.04±5.82* 83.92±5.37*# 89.21±4.75*#△ t 0.308 3.276 3.505 4.024 P 0.759 0.002 <0.001 <0.001 F组间/P组间=2.584/0.039；F组内/P组内=21.462/<0.001；F交互/P交互=3.029/0.005；*P<0.05，与同组治疗前比较；#P<0.05，与同组治疗12 h比较；△P<0.05，与同组治疗24 h比较；▲P<0.05，与常规组比较。 2.4 两组治疗后恢复情况比较
治疗7 d时，两组APACHE-Ⅱ评分明显降低（P<0.05），且观察组APACHE-Ⅱ评分、机械通气时间及ICU住院时间均低于常规组，差异有统计学意义（P<0.05）。
2.5 两组预后情况
观察组和常规组多器官功能障碍综合征(MODS)发生率分别为4.11%和14.81%（P<0.05），病死率分别为1.37%和7.41%（P>0.05）。
3. 讨论
严重感染患者细菌及毒素入血导致大量炎性细胞激活和炎症介质释放，造成级联失控的免疫反应并引起各器官和系统灌注和代谢障碍，导致MODS发生甚至威胁患者生命安全[5]。感染性休克病情进展较快且诊疗难度大，预后情况目前仍不容乐观，文献报道患者病死率可达50%以上，且救治成功的患者也可能长期存在器官功能不全等问题，给患者、家庭和社会带来沉重负担，因此提升临床诊治水平势在必行，而微循环障碍是感染性休克核心环节，与患者预后情况关系密切，是现阶段国内外重点研究方向。
既往研究认为严重感染尤其是G−菌患者有较高风险发生感染性休克，因此检测炎症因子表达水平可反映病情严重程度。本研究结果显示，两组治疗前IL-6、TNF-α及PCT水平显著升高，其中IL-6可参与机体免疫反应并促进淋巴细胞增殖和分化；TNF-α是常见促炎因子，能进一步诱导炎症介质大量释放；PCT可准确反映机体炎症反应水平，在细菌或真菌等感染后明显升高。本研究中治疗第7天时两组IL-6、TNF-α及PCT水平均大幅度降低，且观察组降低效果更为显著，表明乌司他丁辅助治疗感染性休克有利于降低血清炎症因子水平，具有良好控制感染和炎症反应效果(见表4)，与王东等[6]研究结果相一致。乌司他丁是分布于人体血液、尿液或脑脊液中的Kunitz型胰蛋白酶抑制剂，可同时抑制多种水解酶活性并限制炎症介质释放，在机体受到感染后可快速进入炎症反应进程，近年来作为抗炎因子广泛用于胰腺炎、关节炎及脓毒症等病变治疗，以补充人体内源性乌司他丁消耗，有助于快速缓解症状[7]。
表 4 两组治疗后恢复情况分组 例数（n） APACHE-Ⅱ评分（分） 机械通气
时间（d）ICU住院
时间（d）治疗前 治疗7 d 观察组 73 23.09±4.76 10.65±1.94* 5.06±1.42 5.47±1.28 常规组 54 21.87±5.02 12.58±2.43* 5.81±1.54 6.25±1.45 T 1.294 4.611 2.633 2.975 P 0.199 <0.001 0.010 0.004 *P<0.05，与同组治疗前比较。 2016年ACCP/SCCM感染性休克最新定义强调了微循环和细胞代谢障碍的重要性，要求在治疗过程中积极改善微循环功能。感染性休克血流动力学发生改变的基础为外周血管收缩功能异常，继而引起血管扩张和通透性改变，造成顽固性低血容量状态，且由于炎症反应和心肌细胞损伤，心输出量进一步下降，导致组织灌注不足和血流量重新分配，严重时可引起MODS发生。因此，感染性休克治疗期间常采用PiCCO严密监测心功能和外周循环状态，为评估病情和指导治疗提供参考依据[8]。明自强等[9]研究认为，乌司他丁对胆道感染性休克患者血流动力学参数具有明显改善效果，有利于患者病情好转，但乌司他丁对循环系统的作用机制目前尚未清楚，文献报道可能与抑制炎症因子释放和脂质过氧化[10]、清除氧自由基以及减轻内皮细胞损伤等作用有关。本研究结果显示，两组患者经过积极干预后MAP、CI和PaO2/FiO2均明显升高且EVLWI和SVRI明显降低，表明患者微循环状态和组织灌注水平获得改善，其中观察组各项指标改善效果存在较大优势，提示采用乌司他丁辅助治疗感染性休克可促进微循环改善，有助于恢复各器官系统血流量，为改善预后创造有利条件。本研究中观察组治疗7 d时APACHE-Ⅱ评分、机械通气时间、ICU住院时间及MODS发生率均明显低于常规组，表明乌司他丁治疗感染性休克可提升患者康复速度，这与其抑制炎症反应和改善微循环的功能均有密切联系，同时本研究显示观察组患者死亡率较低，但与常规组比较未见明显差异，不同于方向明等[11]报道结果，其原因可能与不同研究样本类型和医疗条件等均存在一定差异有关，也可能是本研究样本容量偏小所致，具体情况还需更多研究进行证实。
综上所述，乌司他丁治疗感染性休克有利于减轻炎症反应，改善血流动力学指标和微循环灌注，对促进患者康复和改善预后具有积极作用。
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表 1 PHQ9抑郁症筛查量表
序号 项 目 完全没有 有几天 一半以上天数 几乎每天 1 做事时提不起劲或没有兴趣 0 1 2 3 2 感到心情低落, 沮丧或绝望 0 1 2 3 3 入睡困难、睡不安或睡得过多 0 1 2 3 4 感觉疲倦或没有活力 0 1 2 3 5 食欲不振或吃太多 0 1 2 3 6 觉得自己很糟或很失败，或让自己或家人失望 0 1 2 3 7 对事物专注有困难，例如看报纸或看电视时 0 1 2 3 8 动作或说话速度缓慢到别人已经察觉？或者变得烦躁或坐立不安，动来动去的情况更甚平常 0 1 2 3 9 有不如死掉或用某种方式伤害自己的念头 0 1 2 3 
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表 2 两组患者基线特征
组别 例数[n(%)] 抑郁评分 性别[n(%)] 年龄 BMI 男 女 单纯糖尿病组 141(87.58) 0.45±0.96 93(65.96) 48(34.04) 52.12±12.45 25.93±4.59 糖尿病共病抑郁组 20(12.42) 7.85±5.10** 13(65) 7(35) 59.20±11.55* 24.22±4.13 注： *P<0.05；**P<0.01，与糖尿病组相比。
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表 3 两组患者空腹血糖、糖化血红蛋白、肝功能比较
组别 例数[n(%)] 空腹血糖 糖化血红蛋白 AST ALT 单纯糖尿病组 141(87.58) 10.61±4.98 10.33±2.43 24.59±16.26 32.12±29.85 糖尿病共病抑郁组 20(12.42) 10.16±5.48 10.04±2.47 22.65±12.86 31.10±21.43
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